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Cobra ímpetu el tratamiento del síndrome mielodisplásico (SMD)por Dianne C. Witter
El Dr. Eliu Estey indica con su mano la curva de supervivencia en la pantalla de su computadora mientras habla; es un gráfico con advertencias, que modera nuestra charla sobre los adelantos sin precedentes en el tratamiento del síndrome mielodiplásico (SMD), una extraña – y a menudo mortal – enfermedad de la médula ósea. Con el transcurso del tiempo, la pronunciada pendiente hacia abajo de la curva no ha mejorado mucho. Sin embargo, los recientes avances en el conocimiento de la biología de la enfermedad, que han conducido a importantes adelantos en su tratamiento, han renovado inclusive las expectativas de un escéptico como el Dr. Estey. El Dr. Estey, profesor y director de la sección de SMD y leucemias agudas en el Departamento de Leucemia en el M. D. Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, manifestó: «Históricamente, el SMD ha sido resistente al tratamiento y el pronóstico para la mayoría de los pacientes ha sido malo. Aparte de los trasplantes de médula ósea y del tipo de quimioterapia que se emplea con la leucemia mielógena aguda con la minoría de pacientes que reúnen los requisitos, las únicas opciones de tratamiento eran la atención de apoyo o los ensayos clínicos». ¡Qué diferencia pueden hacer dos años! Actualmente, existen tres nuevos medicamentos aprobados por la FDA con el resultado de que más pacientes están entrando en remisión. En este momento, otros medicamentos – y combinaciones de medicamentos – muy prometedores están siendo usados en ensayos clínicos. El M. D. Anderson ha jugado un papel muy importante en estos adelantos, gracias en parte a que cuenta con una de las bases de pacientes con SMD más grande del mundo. A continuación, daremos una breve perspectiva general del estado actual de la investigación y tratamiento del SMD. Una nueva clase de medicamentos Una mejor comprensión de la biología molecular de la enfermedad fue la clave para el desarrollo de la primera terapia no intensiva en haber tenido un impacto importante en la evolución del SMD. Una nueva clase de medicamentos, los inhibidores de la DNA metiltransferasa, devuelve el normal funcionamiento a genes silenciados que comúnmente suprimen el desarrollo del SMD. La azacitidina (Vidaza) fue el primero de dichos medicamentos en recibir aprobación, en mayo de 2004, para ser usado en el tratamiento del SMD, marcando el comienzo de un renovado interés científico y optimismo con respecto a una enfermedad que, previamente, sólo era conocida por su mala evolución. Los investigadores del M. D. Anderson ya estaban realizando estudios de la decitabina (Dacogen), un fármaco similar pero más potente. Los investigadores de laboratorio liderados por el Dr. Jean-Pierre Issa, profesor en el Departamento de Leucemia, defendió la idea que el mecanismo de acción de este fármaco lo podría volver más efectivo cuando se administra a dosis muy pequeñas durante más tiempo. Los estudios han probado que esta intuición era correcta. «Este fue un fenómeno destacable que hubiéramos pasado por alto si nos hubiésemos concentrado en identificar la dosis máxima tolerable», dijo el Dr. Issa. El Dr. Hagop Kantarjian, profesor y director del Departamento de Leucemia, está de acuerdo. «La decitabina fue efectiva en el tratamiento del SMD en una fracción de la dosis de quimioterapia y sin la toxicidad hematológica», expresó el doctor. Los estudios en múltiples instituciones conducidos por el Dr. Kantarjian y sus colegas indicaron una tasa de respuesta completa de casi el 40% y una respuesta objetiva en casi el 70% de los participantes. En mayo, la decitabina recibió la aprobación rápida de la FDA; no obstante, continúan los estudios con diferentes dosis con el fin de mejorar los resultados. «No pienso que aún se haya identificado la mejor dosificación para la decitabina o la azacitidina», expresó el Dr. Kantarjian. «Si pudiésemos perfeccionar eso, podríamos ver un impacto importante en el pronóstico». Otro medicamento recientemente aprobado para un subtipo del SMD es la lenalidomida (Revlimid), un medicamento análogo a la talidomida pero con menos efectos secundarios. En los pacientes cuya médula ósea tiene la característica citogenética 5q (históricamente uno de los grupos con los peores pronósticos), la lenalidomida provocó respuestas hematológicas importantes en una mayoría de pacientes. Actualmente, el único tratamiento curativo para el SMD sigue siendo un trasplante de médula ósea o quimioterapia similar a la dada típicamente a pacientes con leucemia mielógena aguda, pero en ambos casos los riesgos son mayores que los posibles beneficios para muchos pacientes mayores. El advenimiento del «minitransplante» (un procedimiento no ablativo de la médula ósea), ha permitido que los trasplantes de células germinales sean más viables para más pacientes, entre ellos los mayores de 60 años. La reciente aprobación de una dosis oral de un quelante del hierro llamado desferasirox (Exjade), significa una mejora en la calidad de vida de las personas con una sobrecarga de hierro debida a repetidas transfusiones de sangre. Anteriormente, la quelación diaria del hierro era realizada por los mismos pacientes, por vía subcutánea, mediante una bomba externa durante 8 a 12 horas, lo cual era inconveniente y un impedimento de cumplimiento durante semanas o meses de tratamiento. Mantener el impulso La reciente metamorfosis en el tratamiento del SMD puede ser tan solo un adelanto de lo que vendrá. Al encontrarse en su punto más alto el financiamiento de la investigación (a pesar de que aún es bajo en comparación con otras enfermedades), el ritmo en este campo se ha acelerado considerablemente.
El año pasado, el M. D. Anderson recibió la subvención federal más grande que jamás se haya otorgado para investigar el SMD, con un compromiso de US$10 millones que financia un amplio programa de investigaciones y reúne a científicos de primera de varias instituciones, en estudios que van desde el laboratorio a la clínica. «Uno de nuestros objetivos claves es observar qué anormalidades convergen para que ocurra el SMD», explicó el Dr. Estey, quien es el investigador principal de la subvención. «Una de las maneras de lograr eso es estableciendo un banco de tejidos de múltiples instituciones del cual obtendremos muestras serialmente, con el correr del tiempo, para observar los cambios epigenéticos y otras características». Observó que el tema de la metilación es fundamental en la investigación de laboratorio sobre el SMD. Asimismo es fundamental en la investigación de laboratorio la existencia de un modelo con ratones de la enfermedad, algo que aún no existe para el SMD. «Una vez que tengamos más información sobre la configuración del SMD, otro centro de interés será el desarrollo de un modelo con ratones preciso», expresó el Dr. Estey. La subvención también hace hincapié en los descubrimientos clínicos y en probar nuevos medicamentos para tratar el SMD. Por ejemplo, los investigadores van a comenzar a inscribir pacientes con SMD de bajo riesgo en un estudio de fase II a realizarse este otoño para probar una prometedora vacuna creada en el M. D. Anderson. Esta vacuna, la PR1 basada en un péptido derivado de la proteinasa 3, inicialmente demostró un sorprendente éxito en pacientes con leucemia mielógena aguda resistente y también con el SMD. A partir del éxito logrado con los fármacos hipometilantes como la decitabina y la azacitidina, los investigadores ahora están observando a otros medicamentos que podrían actuar sinergísticamente con ellos. «En este momento el SMD es una enfermedad interesante para estudiar», dijo el Dr. Kantarjian. «Con nuestro mejor entendimiento de la biología del SMD, estamos pensando en usar antiguos medicamentos de una manera distinta y más efectiva. Por ejemplo, el ácido valproico inhibidor de la histona deacetilasa está siendo estudiado en combinación con la decitabina, al igual que el ácido hidroxámico suberoilanilida y otros». Asimismo, hay un número de nuevos fármacos que están siendo estudiados, entre ellos el antineoplásico clofarabina y AMG531 que es un estimulador de plaquetas. El campo del SMD ha sufrido una transformación sin precedentes en los años recientes. En el laboratorio, los científicos están logrando una mejor comprensión de cómo podríamos alterar el apuntalamiento genético de la enfermedad. En la clínica, los nuevos medicamentos desarrollados como resultado de este conocimiento están ofreciendo a los pacientes mayores oportunidades de remisión, mejor calidad de vida y poder prescindir de las transfusiones de sangre. Las sombrías estadísticas sobre el SMD aún son desalentadoras, y la curva de supervivencia igual de empinada. Sin embargo, se ha ganado terreno y ahora los pacientes tiene una posibilidad de combatir la enfermedad. Las perspectivas del pronóstico, como diría el Dr. Estey, son de un «cauteloso optimismo».Si desea más información sobre este tema o si tiene preguntas acerca de los tratamientos, programas o servicios del M. D. Anderson, llame a la Línea de Información (800) 392-1611 (en los Estados Unidos) o al (713) 792-3245 (en Houston y afuera de los Estados Unidos). Otros artículos en el número de julio/agosto 2006 de OncoLog:
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