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Vale más que mil palabrasPor Sunni Hosemann En una época, se les enseñaba a los oncólogos a medir el tamaño de tumores palpables por medio de la práctica con bolas de madera debajo de una sábana y mediante el uso de calibradores para medirlas. La intención de dicha práctica consistía en proporcionar ayuda para responder a una pregunta esencial en el seguimiento clínico del cáncer: ¿cambió el tumor? Naturalmente, ya desde hace tiempo las bolas de madera y los calibradores dieron paso al moderno diagnóstico por imágenes, que permite a los oncólogos no sólo “ver” neoplasmas y calcular su volumen sino también determinar si un tumor es metabólicamente activo. Este último hecho es importante debido a que en algunos tipos de cáncer, tales como el linfoma, la masa del tejido que podría permanecer tras el tratamiento puede verse de la misma manera que antes pero, en verdad, ya no ser un cáncer activo. Uno de los últimos avances más importantes en el diagnóstico por imágenes fue la fusión de la exploración por tomografía computarizada (TC) y la tomografía por emisión de positrones (TEP). La fusión de las imágenes proporciona un tipo de información más sofisticada que mediante la simple realización de la exploración por separado y la comparación de los resultados. La exploración por TC emite imágenes anatómicas nítidas pero no exhibe la actividad fisiológica; la TEP posee un tipo de resolución espacial relativamente más bajo pero exhibe la actividad metabólica. Durante los últimos años, la fusión de las exploraciones por TEP/TC ha demostrado tener un valor incalculable al ayudar a los oncólogos en la realización más precisa de diagnósticos y evaluaciones de los estadios, en la elección de los tratamientos más adecuados, y en la determinación de la efectividad de un tratamiento contra el cáncer. Sin embargo, los expertos en el M. D. Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas están realizando esfuerzos ampliamente superiores a éstos. «Queremos que las imágenes muestren lo que ocurre no sólo a nivel celular, sino a un nivel más profundo», declaró el Dr. Donald Podoloff, profesor de medicina nuclear y director de la División de Diagnóstico por Imagen del M. D. Anderson. «Queremos observar si las vías de señales dentro de las células se cierran tras una sesión de quimioterapia. Queremos observar si los sitios receptores en la superficie celular se encuentran abiertos o bloqueados. Queremos ver moléculas». TEP/TC: Cómo funciona Tanto la TEP como la TC han constituido procedimientos básicos del diagnóstico por imagen en el campo de la oncología por años, pero la fusión de ambos genera más información que la proporcionada por cualquiera de los dos por separado. Durante el procedimiento de una TEP/TC, la misma máquina realiza ambas exploraciones y las exhibe por separado además de una tercera serie de imágenes co-registradas (o fusionadas). El resultado es una imagen que exhibe un área anatómicamente localizada (TC) de actividad metabólica (TEP).
El elemento correspondiente al estudio de imagen metabólica de la técnica en verdad se basa en un concepto de largo entendimiento perteneciente a la biología oncológica. Desde la década de los años 30 los científicos saben que las células cancerígenas son metabólicamente más activas que las células normales: crecen, se dividen y metabolizan azúcares de forma más agresiva. Por lo tanto, la actual generación de exploraciones por TEP utiliza fluorodeoxiglucosa, clasificada como 2-deoxy-D-glucosa con fluorina-18, un emisor de positrones. La sustancia resultante «se dirige en la misma dirección que la glucosa, que es a las células metabólicamente activas», explicó el Dr. Homer Macapinlac, profesor y director del Departamento de Medicina Nuclear del M. D. Anderson. El doctor explica que una vez que las células cancerígenas absorben la sustancia, la fluorodeoxiglucosa atrapada emite rayos gamma que la cámara de la TEP puede “visualizar”—y la información se transmite en la pantalla como una imagen nítida de la absorción de glucosa por parte del tumor. Asimismo, la TEP/TC posee ventajas prácticas. «Nuestras exploraciones por TEP/TC son más rápidas que las exploraciones habituales por TEP debido a que la TC se utiliza para la corrección de la atenuación en la imagen, lo que se lleva segundos, mientras que los métodos de corrección tradicionales requieren el mismo tiempo que la misma exploración por TEP, que es alrededor de 20 minutos», declaró el Dr. Macapinlac. «Además, la exposición total del paciente a la radiación es menor a aquella producida por la exploración de diagnóstico estándar por TC, de manera que la exploración por TEP/TC se puede llevar a cabo en forma segura en niños pequeños y ancianos». Beneficios de la TEP/TC Los beneficios de las imágenes por TEP/TC en todo el espectro que abarca la atención del cáncer, desde el diagnóstico y la planificación del tratamiento hasta la evaluación de la respuesta al tratamiento, han sido el centro de atención en los últimos años debido a la transformación de la técnica en una práctica estándar en el M. D. Anderson. «Esto constituye una gran ayuda para los pacientes», aclaró el Dr. Macapinlac. «Ellos quieren saber si padecen cáncer, y de ser así, quieren saber el nivel de gravedad. Asimismo quieren saber si, en caso de proporcionarles un tratamiento, si éste funciona. La TEP/TC puede proporcionar dicha información en forma superior y más rápida que la de los rayos X o TC o TEP solamente». Diagnóstico La TEP/TC ha resultado ser especialmente útil en las aplicaciones de diagnósticos correspondientes a los distintos tipos de cáncer que no se pueden detectar por medio de biopsia, tal como el cáncer de pulmón. Un evaluador experimentado fácilmente puede distinguir entre una masa de pulmón benigna y una maligna. Para las masas tumorales que no son homogéneas, donde los resultados de una biopsia pueden diferir de acuerdo a la ubicación del tumor al que se le tomó una muestra, la TEP/TC puede señalar áreas de actividad incrementada dentro de un tumor que debe clasificarse por medio de una biopsia, debido a que éstas conformarán las partes más agresivas del tumor. Y en el mejor de los casos, «Podemos informarles a los pacientes que ni siquiera padecen cáncer», declaró el Dr. Macapinlac. Al Dr. Macapinlac le atraen los desafíos, y si se podría decir que tuviera un tipo de caso preferido, el mismo sería cáncer de localización primaria desconocida. Estos casos incluyen pacientes que presentan lesiones metastásicas cuyo origen es un misterio. A veces un anátomopatólogo oncológico puede proporcionar pistas, pero a veces nunca se encuentra el tumor primario. «Por medio de la TEP/TC, hemos sido capaces de encontrar un porcentaje del 10% al 15% de ellos», declaró el doctor. Podría no parecer mucho, pero para aquellos pacientes, encontrar la localización primaria puede significar la diferencia entre recibir un tratamiento exitoso focalizado o uno posiblemente menos exitoso, más aproximado. En un caso reciente, un paciente joven padecía de cáncer en el cuello con afectación ganglionar. El tumor primario se encontró enterrado en la mucosa debajo de la lengua, invisible para otras modalidades de diagnóstico por imagen. Estadificación La estadificación del cáncer constituye uno de los principales factores determinantes para la elección del tratamiento, y el estado de los ganglios linfáticos representa un aspecto importante de la estadificación para la mayoría de los tipos de cáncer. Los ganglios linfáticos afectados por el cáncer no necesariamente se agrandan, de manera que un paciente estadificado mediante modalidades convencionales puede parecer que sólo padece de enfermedad localizada cuando, en realidad, se ha diseminado a los ganglios linfáticos. La TEP/TC puede utilizarse para determinar si algún ganglio linfático está afectado. También se puede utilizar para localizar enfermedades metastásicas distantes que solían considerarse ocultas, es decir, sin síntomas o signos clínicos, sin resultados anormales en estudios clave de laboratorio (tales como la prueba de fosfatasa alcalina), y ninguna especie de masa visible al diagnóstico por imagen convencional. Debido a que el descubrimiento de ganglios linfáticos afectados o cambios metastásicos distantes modifica el estadio de la enfermedad y por consiguiente el tratamiento, los estudios por medio de TEP/TC se están convirtiendo en un elemento esencial en lo concerniente a la estadificación de diversos tipos de cáncer en el M. D. Anderson. Respuesta al tratamiento «A veces tras la quimioterapia», explica el Dr. Macapinlac, «una masa de tejido continúa apareciendo de la misma forma por meses mediante imágenes convencionales». Este hecho puede hacer dudar al médico clínico de la funcionalidad del tratamiento; para el paciente, dicha inseguridad puede resultarle angustiante. Los linfomas representan un caso en cuestión: puede ser difícil diferenciar el tejido del tumor de un tejido normal mediante el diagnóstico por imagen convencional o, en el caso de diseminación de la enfermedad, incluso mediante múltiples biopsias. La TEP/TC puede contribuir a la conducción de tratamiento adicional ya sea por medio de la confirmación de la respuesta o del señalamiento ante la necesidad de un cambio. Esta información asimismo puede resultar ser pronóstica: los pacientes con linfoma con una exploración negativa tras dos o tres sesiones de quimioterapia poseen mejores índices de supervivencia general y libre de progresión. «Así que podemos comunicarles directamente la buena funcionalidad y la probabilidad de que se liberarán de la enfermedad por un largo tiempo», sostuvo el Dr. Macapinlac. Para los pacientes que se someten a tratamientos agresivos y por lo general costosos, tal como la quimioterapia de alta dosis y los transplantes de médula ósea, las imágenes proporcionadas por TEP/TC se consideran tan útiles que las exploraciones se volvieron parte de los lineamientos vinculados al tratamiento del linfoma en el M. D. Anderson. A pesar de que la TEP/TC es costosa, ha demostrado reducir los costos a largo plazo y por lo tanto se considera apta para cobertura por Medicare y la mayor parte de los planes de seguro.
La próxima generación La experiencia con TEP/TC utilizando fluorodeoxiglucosa proporciona un paradigma para el futuro en el que los radiofármacos se utilizarán en combinación con modalidades de diagnóstico por imagen con el fin de obtener una visualización aún más profunda del cuerpo. En el futuro se necesitarán nuevas sustancias marcadoras que puedan presentar otros procesos además del metabolismo de la glucosa e instrumentación para el diagnóstico por imagen aún más sofisticada, con el objetivo de proporcionar una mayor comprensión relativa al comportamiento, crecimiento, y tratamiento de tumores. Aquí es dentro entra el Dr. Juri Gelovani, Ph.D., profesor y director del Departamento de Diagnóstico por Imagen Experimental del M. D. Anderson. Un pionero en el diagnóstico por imágenes moleculares, el Dr. Gelovani fue designado como director del Centro de Investigaciones Biomédicas para el Diagnóstico Avanzado por Imagen del M. D. Anderson, una participación investigativa que reunirá las diversas especialidades necesarias para lograr un avance en estas técnicas y trasladarlas del laboratorio al uso clínico. «Algunos tratamientos han sido difíciles de trasladar a la clínica, en parte debido al grado de dificultad que presentan al momento de su evaluación», dijo el Dr. Gelovani. La terapia génica constituye un ejemplo. La ubicación, magnitud y duración de la expresión genética no se puede evaluar sólo por medio de una biopsia, y la evaluación terapéutica de la expresión de genes en todo el cuerpo requeriría biopsias de diversos sitios, una opción desfavorable. Incluso para tratamientos cuyos efectos puedan evaluarse por medio de una biopsia, la naturaleza invasora del procedimiento las torna poco prácticas para llevarlas a cabo con frecuencia. Los procedimientos de diagnóstico por imagen de la próxima generación que se están desarrollando en el Centro de Investigaciones Biomédicas para el Diagnóstico Avanzado por Imagen presentarán procesos terapéuticos a medida que tengan lugar. Marcadores Uno de los puntos claves de esta investigación será el desarrollo de radiofármacos (o marcadores) que, en combinación con las modalidades del diagnóstico por imagen avanzadas, presentan procesos dentro de las células que las convencionales y más nuevas terapias moleculares están supuestas a abarcar. Por ejemplo, si el mecanismo de un medicamento consiste en interrumpir una vía específica de señalización celular, tal marcador mostraría si, en verdad, la vía se interrumpió o el receptor se inhibió adecuadamente. Los compuestos moleculares de seguimiento pueden designarse para detectar la presencia o ausencia de receptores específicos en la superficie celular o para determinar si diversas señales celulares se encienden o apagan, y dichos marcadores se pueden emplear antes y después de tratamientos específicos. Por ejemplo, los marcadores que se dirigen hacia factores de crecimiento o hacia receptores de superficie celular específicos para nuevos vasos sanguíneos pueden controlar la efectividad de los agentes anti-angiogenesis de manera no invasiva y comunicar cuando los vasos comienzan a brotar en un tumor mientras que éste último todavía es muy pequeño para someterlo a un diagnóstico por imagen convencional. Genes indicadores Otra clase de agentes, genes indicadores, se puede añadir a los agentes terapéuticos, incluyendo la terapia génica. «Estas sustancias no perturban el proceso», declaró el Dr. Gelovani. «Simplemente lo marcan». La función de los genes indicadores consiste en transportar las sustancias radiactivas de manera que puedan someterse al diagnóstico por imágenes—en los lugares donde son activas, también es la terapia. El Dr. Gelovani inventó el proceso para someter el diagnóstico por imagen al gen indicador de TEP de la timidina quinasa perteneciente al virus herpes simplex (HSVTK, por sus siglas en inglés), y en la actualidad, él y sus colegas están trabajando en agregar el mismo a una inmunoterapia para la leucemia en la que se den células T para iniciar una respuesta ante el efecto injerto-contra-leucemia. Cuando las células T se modifican genéticamente con HSVTK, los médicos clínicos podrán observar la respuesta al efecto injerto-contra-leucemia con TEP/TC y rápidamente detectar y tratar cualquier respuesta indeseable ante el efecto de injerto-contra-huésped antes de que se desarrollen síntomas clínicos. Las células madres clasificadas por genes indicadores de TEP y la progenie de dichas células pueden continuar informando por meses o años, permitiendo a los investigadores saber adónde se dirigen, si se multiplican, si se diferencian y cómo lo hacen y cuando mueren. El Dr. Gelovani se refiere a este hecho como “theragnostics” o “terapia de admisión de imágenes.” Él está desarrollando una dicha aplicación para reparar el daño cardiovascular con colegas en el Departamento de Medicina y Cirugía Veterinaria, el Departamento de Transplante de Células Madres y Terapia Celular y el Texas Heart Institute. Reparación del tejido dañado
El equipo se encuentra concentrado en el tejido dañado por un infarto o por quimioterapia, como señala el Dr. Gelovani, el desarrollo de una terapia regenerativa para el daño cardiovascular se torna cada vez más importante debido a que los sobrevivientes al cáncer viven por más tiempo. La terapia experimental, que se está dirigiendo hacia ensayos con seres humanos, se lleva a cabo mediante un procedimiento mínimamente invasivo: se inserta un catéter en un vaso principal y se inserta en el corazón. Desde el interior del órgano, una aguja portal inyecta células madres clasificadas por genes directamente en el miocardio. La TEP/TC luego se puede utilizar para visualizar el lugar y la forma correcta en que las células se injertaron al tejido original; el repetido diagnóstico por imágenes indica la viabilidad del tejido derivado de células madres y su contribución con la función contráctil del corazón. «Debido a que las células madres se clasifican genéticamente, sería posible controlar el destino del tejido derivado de células madres durante el transcurso de muchos años a medida que el tejido persista», sostuvo el Dr. Gelovani. El diagnóstico por imagen es esencial para evaluar la terapia debido a que el corazón no puede tolerar repetidas biopsias. Predicción de la respuesta al tratamiento Otra técnica nueva para el diagnóstico por imagen que pronto ocupará un lugar en los ensayos con seres humanos puede detectar si un tumor responderá a la terapia con inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), antes de aplicarse el tratamiento. Dicha técnica emplea un agente de diagnóstico por imágenes correspondiente al sitio del receptor que puede mostrar a través de TEP/TC la presencia de EGFR sobreexpresado, lo cual es considerado el causante de diversos tipos de cáncer pulmonar y cerebral. «La presencia de tales receptores ha sido asociada con una respuesta significativa al tratamiento con inhibidores específicos del EGFR, tales como erlotinib», mencionó el Dr. Gelovani, que se encuentra trabajando en el desarrollo del agente para el diagnóstico por imágenes con el Dr. Roy Herbst, profesor y jefe del área de Oncología Médica Torácica, y el Dr. Waun Ki Hong, profesor y director de la División de Medicina Oncológica. Sin embargo, el EGFR se encuentra presente sólo en un pequeño segmento de la población de pacientes, en alrededor del 8–10% de los pacientes que padecen cáncer de pulmón, por ejemplo. Por ende, el uso del diagnóstico por imagen con el fin de identificar aquellos pacientes que se beneficiarían con la terapia de inhibición del EGFR permitiría una mayor personalización de tratamientos efectivos, sin la necesidad de una biopsia. El agente del diagnóstico por imagen puede asimismo demostrar las partes de un tumor heterogéneo que activaron el EGFR, que proporcionaría el camino hacia un tratamiento cuando diversos tumores, algunos que podrían sobreexpresar el EGFR y otros que no, se encuentren presentes. Mejores resultados por delante Este arsenal de nuevas y próximas terapias de diagnóstico por imagen ha requerido de mucha imaginación para su desarrollo, sin embargo no se requiere de mucha imaginación para ver el potencial. Como ocurrió con TEP/TC, técnicas con compuestos marcadores y genes indicadores prometen diagnósticos más tempranos y precisos, tratamientos más focalizados, y al final, mejores resultados. «Este trabajo apunta al día en que los pacientes puedan contar con el diagnóstico por imagen y el tratamiento para un daño de tejido o cáncer, en forma no invasiva, en sólo cuestión de horas o días, y que podamos evaluar la efectividad del tratamiento con la misma rapidez», sostuvo el Dr. Macapinlac. «Necesitamos probar que esto ocurre a nivel del tejido de manera que el diagnóstico por imágenes molecular se convierta en un marcador experimental para estos procesos. Éste es el futuro para el diagnóstico por imagen».Para más información, contacte al Dr. Macapinlac al 713-792-7126 o al Dr. Gelovani al 713-563-4875, o visite www.mdanderson.org/departments/physrelations. Otros artículos en el número de diciembre 2007 de OncoLog:
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