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Avances en el trasplante de células madre (stem cells)por Don Norwood Cuando los médicos del M. D. Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas realizaron el primer trasplante de médula ósea en 1975 sabían que el procedimiento era riesgoso. La experiencia de los primeros años les dio la razón. A pesar de que algunos pacientes se curaron, muchos otros fallecieron por complicaciones relacionadas con el trasplante. Además, los regímenes de quimioterapia asociados eran frecuentemente sumamente tóxicos. Aún así, debido a que los candidatos para trasplantes no estaban respondiendo a otros regímenes, muchos pacientes asumieron el riesgo. Sin embargo, en la actualidad el riesgo es más bajo. En años recientes, el trabajo continuo realizado en el Departamento de Trasplante de Células Madre y Terapia Celular y en otros lugares ha permitido que se den grandes pasos en el trasplante de células madre. Se curan más pacientes de cáncer, la tasa de mortalidad del procedimiento ha disminuido, los efectos tóxicos son menos, la duración de supervivencia ha aumentado, y el procedimiento es usado en una gama más amplia de pacientes y para más enfermedades. Originalmente, los médicos creían que el trasplante de médula ósea o de células madre era meramente una manera de permitir la administración de altas dosis de quimioterapia para eliminar células malignas, dijo el Dr. Sergio Giralt, profesor y subdirector del Departmento de Trasplante de Células Madre y Terapia Celular. No obstante, los médicos han descubierto desde entonces que las células madre trasplantadas producen un efecto injerto-contra-tumor mediante el cual las células transplantadas y en realidad destruyen células cancerosas, especialmente en pacientes con neoplasias hematológicas malignas. Este hallazgo, junto con nuevas maneras de reducir la toxicidad, abrió la puerta para extender el uso del procedimiento. El trasplante de células madre puede reemplazar células sanguíneas e inmunes defectuosas y es prometedor para el tratamiento de enfermedades tales como la anemia drepanocítica y los trastornos autoinmunes, como parte de vacunas contra el melanoma y otras neoplasias malignas, y en la regeneración de órganos. Sin embargo, el resultado más prometedor de la evolución del trasplante de células madre es la mejora en supervivencia y la reducción de la toxicidad para los receptores tradicionales: los pacientes con neoplasias hematológicas malignas. «Cuando comencé aquí en 1989, el principal desafío que teníamos que superar era que a muchos pacientes no se les podía hacer trasplantes porque les decían «Usted es muy viejo, está muy enfermos», manifestó el Dr. Giralt. «A muchos otros pacientes no se les podía hacer un trasplante porque no teníamos una fuente de células madre para ellos. Y a los que se les hicieron trasplantes, muchos tuvieron una mala evolución porque la enfermedad estaba avanzada. Realmente hemos podido enfrentar dichas barreras y hacer grandes avances». Los regímenes preparatorios ahora son más eficaces y menos tóxicos Uno de estos avances es el desarrollo de regímenes preparatorios más seguros y mucho más eficaces que pueden ser usados en pacientes mayores y menores con mejor resultados. Otro de los avances es el descubrimiento de que otras fuentes de células madre, además de la médula ósea obtenida de donantes compatibles, producen buenos resultados. «Antes, uno de cada tres pacientes moría durante los primeros tres a seis meses», expresó el Dr. Giralt. «Ahora, esa cifra ha bajado a uno de cada diez, y esperamos que seguirá bajando aún más». Históricamente, los pacientes que se sometían a trasplantes de células madre para el tratamiento de neoplasias hematológicas malignas fallecían a menudo a consecuencia de los regímenes preparatorios de quimioterapia y radioterapia más que por la enfermedad en si. Pero con los nuevos regímenes, explicó el Dr. Marcos de Lima, profesor adjunto en el Departamento de Trasplante de Células Madre y Terapia Celular, los fallecimientos debidos a la quimioterapia previa a la infusión de células madre de un donante han disminuido drásticamente. De hecho, en algunos subgrupos de pacientes con leucemia mielógena aguda, ahora las cifras son muy similares a las observadas con la quimioterapia administrada previa al trasplante autógeno de células madre, que tradicionalmente ha sido el tipo de trasplante más seguro. «La tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento en los primeros 100 días esta bajo 5%», expresó el Dr. de Lima, y bajo 10% en el primer año, siempre en cuando se empleen un donante bien compatible y los mejores tratamientos actuales. «Por supuesto, la gente aún tiene recidivas. No estamos curando al 100% de las personas, pero no hay duda de que estamos causando menos toxicidad». En el pasado, busulfán por vía oral era el régimen preparatorio preferido para la mayoría de los trasplantes. Desafortunadamente, las grandes fluctuaciones en la absorción de paciente a paciente condujo a resultados desiguales. Muy poca absorción comprometía el injerto, pero la absorción completa a menudo era mortal. Por lo tanto, el Dr. Borje S. Andersson, Ph.D., profesor en el Departmento de Trasplante de Células Madre y Terapia Celular, desarrolló una formula de busulfán para administración intravenosa que ahora es dada en combinación con la fludarabina como preparación para los trasplantes de células madre. La nueva formulación intravenosapermite una dosificación mucho más precisa y exacta y un monitoreo más de cerca de los niveles del medicamento en el cuerpo. Los minitrasplantes extienden el tratamiento a pacientes mayores Además, los pacientes mayores ahora son mejores candidatos para el trasplante de células madre debido a las mejoras en los regímenes preparatorios. Un buen ejemplo de esto es la edad media de los pacientes con leucemia mielógena aguda que se someten a este procedimiento en el M. D. Anderson. A fines de la década de 1990, la edad media de los pacientes con leucemia mielógena aguda, a quienes se les hacía un trasplante de células madre en el M. D. Anderson, era de alrededor de 35 años, lo cual está bien por debajo de la edad media de los pacientes que tienen esta enfermedad. «¿Puede ver la desventaja en esto?», dijo el Dr. de Lima. «Nos estábamos inclinando a incluir los pacientes más jóvenes que estaban en mejor condición física, y la mayoría de los pacientes eran excluidos porque no podían sobrevivir al procedimiento. Ahora, nuestra edad media apenas pasa los 50 años. De manera que en menos de una década, la edad media subió casi 20 años». Este incremento en la edad media de los pacientes que reciben un trasplante de células madre fue el resultado del «desafío profesional» planteado al Dr. Giralt y sus colegas por el Departamento de Leucemia en 1994 para ofrecer trasplantes a quienes más lo necesitaban. La respuesta a este desafío fue el desarrollo de un nuevo procedimiento en el cual un paciente que tiene un donante bien compatible recibe un régimen de quimioterapia menos intensivo antes de recibir por lo menos una infusión de células madre. «Pienso que es justo decir que fuimos uno de los primeros grupos, si no el primero, que desarrolló un programa específicamente dedicado a pacientes mayores y debilitados, con los cuales trataríamos de explotar el efecto injerto-contra-tumor usando regímenes de acondicionamiento menos intensivos», dijo el Dr. Giralt. «Inicialmente fue llamado el programa de ministrasplantes. Ahora nos referimos a todos estos como programas de intensidad reducida o programas de trasplante no ablativo». El Dr. Giralt y sus colegas obtuvieron la idea de minitrasplantes de un colega en el Departamento de Leucemia que había administrado fludarabina a un paciente como tratamiento preparatorio para una infusión de glóbulos blancos no irradiados. El resultado fue que las células en el paciente prendieron, lo cual fue un hallazgo muy significativo con consecuencias cruciales para los pacientes con leucemias y linfomas. Los médicos aprendieron de este resultado que el trasplante de glóbulos blancos después de administrar fludarabina tiene un efecto antileucémico y que no se necesitan dosis elevadas de fludarabina para producir este efecto. El uso de fludarabina como régimen preparatorio para el trasplante de células madre no requirió del usual conjunto de ensayos clínicos primero, dijo el Dr. Giralt, por que los médicos en el Departamento de Leucemia ya estaban usando varios regímenes basados en la fludarabina para el tratamiento de las leucemias agudas y crónicas. Esta experiencia facilitó el uso del medicamento con el trasplante de células madre de hermanos donantes compatibles en el M. D. Anderson, donde los médicos fueron los primeros en demostrar que las células del donante prendían casi universalmente, resultando en la posibilidad de explotar el efecto injerto-contra-tumor. Sin embargo, los receptores tuvieron varias recaídas, lo cual resultó en la evolución del uso preparatorio de fludarabina mediante su intensificación y la adición de melfalán o busulfán en dosis menores que las usadas tradicionalmente. Nuevas fuentes de células madre mejoran las posibilidades de encontrar donantes Otro gran adelanto en materia de trasplante de células madre en el M. D. Anderson ha ocurrido con la donación de células. En el pasado, los médicos tenían que depender de los trasplantes autógenos y las donaciones de médula ósea de hermanos muy compatibles: aquellos con dos conjuntos idénticos de genes del antígeno leucocitario humano en el cromosoma 6 heredado de sus padres. En la actualidad, los médicos pueden hacer una infusión de células de la médula ósea donada por hermanos que son sólo haploidénticos (aquellos con sólo un conjunto idéntico de bloques de estos genes) y también de sangre periférica y del cordón umbilical obtenida de donantes no emparentados. El Dr. Giralt enfatizó el papel del Dr. Richard E. Champlin, profesor y director en el Departmento de Trasplante de Células Madre y Terapia Celular, en el avance de los trasplantes de células madre obtenidos de donantes no emparentados. Al llegar al M. D. Anderson en 1990, el Dr. Champlin, un pionero en el trasplante con donantes no emparentados, ayudó a formular el programa de donantes no emparentados de la institución. De hecho, el M. D. Anderson fue la primera institución en Texas en realizar un trasplante usando células madre de un donante no emparentado, también en 1990. Ese paciente sigue vivo y está bien. Además, el Dr. Champlin fue una de las personas que desarrolló el Programa Nacional de Donantes de Médula en los Estados Unidos. Desde su establecimiento, el Programa Nacional de Donantes de Médula ha alcanzado la cifra de más de seis millones de donantes inscritos y, según el Dr. Giralt, la calidad de la tipificación ha mejorado a tal punto que ahora los resultados de los trasplantes de células madre de un donante no emparentado alguna veces son equivalentes a los resultados obtenidos de un hermano compatible. «Ahora una de las controversias en este campo es que un donante joven, no emparentado, pueda ser mejor que un hermano que tenga 60 o 70 años de edad, particularmente con los pacientes mayores», dijo el Dr. Giralt. «Es una controversia no resuelta, pero muy importante». Como se mencionó anteriormente, los médicos ahora pueden realizar trasplantes de células madre usando células obtenidas de la sangre del cordón umbilical. El M. D. Anderson abrió recientemente un Banco de Sangre de Cordón, ofreciendo una fuente adicional de células madre a aquellos pacientes que no tienen donantes emparentados compatibles. Esto es particularmente importante debido a familias más pequeñas en la actualidad, lo cual significa menos posibles donantes emparentados compatibles. «Nuestro Banco de Sangre de Cordón está creciendo muy rápido, y está destinado a ser uno de los mayores en la nación si seguimos de esta manera», expresó el Dr. de Lima. «Apenas tiene un año, y ya ha recollectado más de 1 000 unidades». El Dr. Giralt dijo que el Banco de Sangre de Cordón ha sido beneficioso para los pacientes del M. D. Anderson porque la infusión de células madre de la sangre del cordón ha dado resultados iguales o mejores que la infusión de células de la médula ósea obtenida de donantes no emparentados. Esto ha sido especialmente cierto con los pacientes pediátricos. Aumenta la confianza en el tratamiento Las mejoras logradas en el trasplante de células madre en la última decada han aumentado la confianza en el procedimiento, tanto entre los médicos como entre los pacientes con enfermedades que pueden ser tratadas con trasplantes. Esta mayor confianza se refleja en lo que el Dr. Giralt describe como un cambio drástico en la perspectiva general para los pacientes que se someten al trasplante de células madre. «Antes dudaba mucho en alentar a un paciente a proceder con un trasplante, particularmente si estaba en remisión», expresó el Dr. Giralt. «Ahora, aliento decididamente a los pacientes a que lo hagan porque pienso, particularmente para los pacientes con leucemia aguda, que este es el tratamiento más efectivo para el control de la enfermedad a largo plazo».Si desea más información sobre este tema o si tiene preguntas acerca de los tratamientos, programas o servicios del M. D. Anderson, llame a la Línea de Información (800) 392-1611 (en los Estados Unidos) o al (713) 792-3245 (en Houston y afuera de los Estados Unidos). Otros artículos en el número de junio 2007 de OncoLog:
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