Extraído de OncoLog, febrero/marzo 2005, Vol. 50, No. 2/3
Nuevos medicamentos tratan la resistencia a Gleevec
por David Galloway
En ensayos clínicos de fase I, en curso en el M. D. Anderson, dos diferentes terapias dirigidas a blancos moleculares son prometedoras como los agentes de «la próxima generación» para tratar la leucemia mieloide crónica resistente a Gleevec. Hace cinco años, imatinib (Gleevec) marcó el comienzo de la era de los medicamentos inteligentes (medicamentos dirigidos a combatir células cancerosas específicas sin dañar a las células normales). Gleevec, que es relativamente no tóxico y fácil de administrar, condujo a una notable mejora en la supervivencia de una mayoría de pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC), produciendo remisiones clínicas sin precedentes y convirtiéndose en el nuevo estándar de atención. Sin embargo, algunos pacientes no eran afectados por el medicamento, y otros, al final, desarrollaron resistencia al mismo.
Ahora, dos nuevas terapias dirigidas, en las fases iniciales de ensayos clínicos, son bastante prometedoras para tratar la LMC resistente a Gleevec. Después de poner a prueba los nuevos compuestos en estudios de laboratorio, el M. D. Anderson llevó a cabo dos ensayos clínicos independientes de fase I: uno de BMS-354825 en conjunción con la Universidad de California, Los Angeles, y el otro de AMN107 con la Universidad de Frankfurt en Alemania.
Respuesta alentadora en ensayos de fase IBMS-354825 ha mostrado una tasa de respuesta admirable, dijo el Dr. Moshe Talpaz, profesor en el Departamento de Terapéutica Experimental en el M. D. Anderson. «La mayoría de los pacientes con LMC avanzada resistente a Gleevec respondieron al medicamento».
De 22 pacientes con LMC avanzada en la fase blástica o acelerada, cinco tuvieron respuestas hematológicas completas, mientras que tres pacientes adicionales no presentaron evidencia de leucemia. Además, de 29 pacientes con LMC en sus primeras fases que presentaban resistencia a Gleevec o no podían tolerar sus efectos secundarios, el 73% experimentó una respuesta hematológica completa.
El Dr. Talpaz espera que las tasas de respuesta aumenten a medida que el estudio progrese. «Aún no estamos cerca de la dosis máxima tolerable, y sin embargo estamos viendo respuestas muy alentadoras», dijo el doctor.
«Lo que también es estimulante es el hecho de que las respuestas clínicas están muy de acuerdo con las pruebas preclínicas en modelos con animales. Una mutación específica, que era resistente a BMS-354825 en el tubo de ensayo y en un modelo con animales, estaba asociada también con resistencia en los pacientes. Esto sugiere que podemos estar en vías de desarrollar tratamientos que se adapten al perfil molecular de la enfermedad en diferentes subconjuntos de pacientes».
Otro nuevo agente, AMN107, es prometedor no solo en la LMC sino también en los pacientes con leucemia linfocítica aguda (LLA) asociada con el cromosoma Filadelfia.
Más de la mitad de los 65 pacientes con LMC resistente a Gleevec, que se han incorporado al estudio desde que éste comenzó en mayo de 2004, han respondido (incluso respuestas moleculares y citogenéticas en algunos pacientes, dijo el Dr. Francis Giles, profesor en el Departamento de Leucemia). «Y aún no hemos visto efectos secundarios graves sistemáticos».
«Gleevec cambió todo en la LMC. Ha llevado a notables avances en la supervivencia en las tres fases de la enfermedad, y también ha sido beneficioso en el tratamiento del 20% de la LLA que comparte la misma anormalidad genética de LMC, es decir, el cromosoma Filadelfia», dijo el Dr. Giles. «Pero un medicamento que puede enfrentar la resistencia a Gleevec podría actuar aún mejor en general, a pesar de que debemos recordar que todavía estamos aprendiendo a cómo usar el propio Gleevec de la mejor manera, un medicamento con el cual hemos contado por unos pocos años».
Diseñando medicamentos que «se adapten mejor»
Al igual que Gleevec, BMS-354825 y AMN107 reducen la actividad de una enzima tirosina-cinasa (Bcr-Abl) anormal que conduce al crecimiento celular sin control en la LMC. Sin embargo, estos nuevos medicamentos de «la próxima generación» son más potentes que Gleevec porque fueron diseñados para que se unan más eficazmente a la enzima.
«Mediante estudios moleculares, químicos y cristalográficos, ahora conocemos la estructura detallada de la enzima, lo cual permitió el desarrollo de medicamentos que se adapten mejor», dijo el Dr. Giles. «Esto aumenta la efectividad de los agentes y tal vez reduce el potencial de desarrollar resistencia, al tratar más de las mutaciones que surgen».
«Estos son medicamentos de ingeniería, así que sabemos exactamente como funcionan, pero todavía no podemos decir si hay diferencias clínicas significativas entre ellos», continuó diciendo. «Se necesitan más estudios para ver como van a actuar los medicamentos a la larga».
«No obstante, el balance final», dijo el Dr. Giles, «es que el diseño racional de medicamentos es una realidad, y las terapias dirigidas efectivas van a aumentar rápidamente en número, lo cual significa que las opciones para los pacientes se están ampliando. El pronóstico para enfermedades que hasta muy recientemente eran mortales está mejorando a un ritmo sin precedentes».Si desea más información sobre este tema o si tiene preguntas acerca de los tratamientos, programas o servicios del M. D. Anderson, llame a la Línea de Información (800) 392-1611 (en los Estados Unidos) o al (713) 792-3245 (en Houston y afuera de los Estados Unidos).
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