Extraído de OncoLog, marzo 2007, Vol. 52, No. 3

Nuevos enfoques en el tratamiento del melanoma avanzado

por Sunni Hosemann

Cuando un melanoma es descubierto pronto y extirpado debidamente las perspectivas son excelentes. En realidad, los pacientes con melanoma en su estadio inicial pueden tener tasas de supervivencia tan altas como el 95%. Pero cuando el melanoma se ha metastatizado, la enfermedad es más letal: la tasa de supervivencia cuando hay afectación de un órgano importante no es mayor del 6%, lo cual pone en evidencia el desafío de los clínicos para hallar maneras de controlar mejor las formas avanzadas de esta neoplasia maligna.

En la actualidad existen sólo dos medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento del melanoma metastásico: decarbazina e interleucina 2 (IL-2). La dacarbazina es un antineoplásico convencional. Según el Dr. Kevin Kim, profesor adjunto en el Departamento de Oncología Médica del Melanoma en el M. D. Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, la tasa de respuesta a la dacarbazina en el melanoma metastásico es sólo de un 10%, y raramente produce una respuesta duradera. Y a pesar de que se han investigados politerapias que incluyen dacarbazina, ninguna ha mejorado la supervivencia en comparación con la dacarbazina por si sola.

Por otra parte, IL-2, que actúa estimulando los linfocitos T citotóxicos para que ataquen el melanoma, produce una respuesta en un 15 a un 20% de los pacientes; en un 7 a 8% de los pacientes, la respuesta es duradera.

«Podemos curar fundamentalmente algunos pacientes con cáncer avanzado usando IL-2, pero sólo una pequeña minoría de ellos tienen esta respuesta notable. Queremos saber por qué», expresó el Dr. Patrick Hwu, profesor y director del Departamento de Oncología Médica del Melanoma. Sabiendo antes del tratamiento quiénes tienen probabilidades de responder a IL-2 evitaría que la mayoría de los pacientes con melanoma avanzado se sometiesen a un tratamiento que puede ser tóxico y que debe ser administrado en la Unidad de Cuidados Intensivos. «Más allá de eso – dijo el Dr. Hwu – si podemos entender cómo actúa, tal vez podríamos convertir a las personas que no responden en personas que responden».

Está claro que se necesitan otros tratamientos para aquellos con pocas probabilidades de responder a cualquiera de estos dos antineoplásicos, los cuales son tóxicos y costosos. Con tal finalidad, los investigadores continúan estudiando varias posibilidades prometedoras.

Candidato ideal para la inmunoterapia

El Dr. Hwu cree que ciertos factores convierten al melanoma en un candidato ideal para enfoques inmunoterápicos. «Cuando extirpa un melanoma – dijo el doctor – ya encuentra células inmunitarias allí tratando de atacarlo». En función de esto, el Dr. Hwu y sus colegas en el National Cancer Institute (Instituto Nacional del Cáncer) fueron los primeros en aplicar un enfoque terapéutico actualmente en uso, mediante el cual linfocitos T adoptivos son cosechados a partir del tumor del paciente, desarrollados en el laboratorio y reintroducidos para atacar el tumor en cifras mayores. En un estudio actual sobre este método en pacientes con melanoma avanzado o recurrente, la mitad de los tumores respondieron.

El tratamiento con vacunas es el segundo de los enfoques inmunoterápicos, y uno que el Dr. Hwu espera sea de gran beneficio para evitar la recurrencia, tal vez en combinación con otros tratamientos que atacan la enfermedad activa. «Con el tratamiento inicial, sabemos que los pacientes pueden alcanzar un punto donde no se puede identificar la enfermedad, pero sabemos que el cáncer puede aparecer nuevamente, y es aquí donde una vacuna podría mantener la neoplasia bajo control», dijo el doctor. En los ensayos actuales, las vacunas están siendo usadas en combinación con otros antineoplásicos para determinar si este doble enfoque es útil.

Otra vía de investigación se centra en la combinación de terapias dirigidas para lograr una respuesta sinergística. A pesar de que individualmente los antineoplásicos dirigidos no han logrado mejorar las tasas de respuesta en el melanoma, los datos preclínicos recientes indican que las combinaciones de antineoplásicos dirigidos son prometedores. «Uno de nuestros focos de atención es observar las estrategias de combinación que emplean fármacos dirigidos para bloquear las proteínas receptoras en las células del melanoma», dijo el Dr. Kim. Dichas combinaciones podrían incluir más de un antineoplásico dirigido, o uno de ellos más un medicamento de quimioterapia.

Según el Dr. Kim, la transferencia génica es otra línea de investigación prometedora. Como resultado del trabajo de Elizabeth Grimm, Ph.D., profesora en el Departamento de Tratamientos Experimentales y responsable de la subvención SPORE para Melanoma en el M. D. Anderson, el Dr. Kim está dirigiendo un ensayo con un virus que expresa IL-24, un integrante de la familia de IL-10 con propiedades tanto supresoras de tumores y proinflamatorias. La Dra. Grimm y sus colegas han observado que con la progresión del melanoma las células pierden su expresión del gen IL-24. Asimismo, han observado que cuando se reintroduce el gen IL-24, las células del melanoma experimentan apoptosis», dijo el Dr. Kim. En un actual ensayo clínico de fase II, se están evaluando las inyecciones intratumorales de un virus que expresa IL-24 en pacientes con melanoma metastásico con lesiones cutáneas.

Tratamiento del melanoma «en tránsito»

Una dificultad asociada con el melanoma es el tratamiento de la enfermedad «satélite» o «en tránsito», que aparece como depósito cutáneo o subcutáneo de células tumorales entre el tumor primario y la cuenca de los ganglios linfáticos regionales. Por ejemplo, cuando un tumor primario está en el pie, las lesiones metastásicas entre el pie y la ingle se  considerarían «en tránsito». Algunos pacientes, cuyas lesiones satélites se vuelven muy numerosas o voluminosas para extirpar, puden recibir quimioterapia por perfusión, es decir, la administración regional de la quimioterapia después que la vasculatura del área elegida, usualmente un miembro inferior, ha sido canulizada y aislada.

En una nueva versión de este enfoque, conocida como «perfusión aislada mínimamente invasiva de un miembro» o «infusión aislada de un miembro», los antineoplásicos se hacen circular mediante catéteres colocados en el brazo o pierna afectados, mientras que un manguito o torniquete detiene la circulación provisoriamente, aislando efectivamente esa área. «Comparada con la perfusión convencional de miembro, este enfoque, aún en desarrollo, implica una tasa de flujo menor y una duración de la circulación más corta, pero también puede presentar una toxicidad significativa», dijo el Dr. Jeffrey E. Gershenwald, profesor adjunto en el Departamento de Oncología Quirúrgica del M. D. Anderson.

Adelantos en estadificación: biopsia del ganglio linfático sentinela

La correcta estadificación es de importancia crítica para el control del melanoma. «Uno de nuestros logros más recientes en el tratamiento de esta enfermedad es nuestra capacidad de identificar pacientes con linfomas recién diagnosticados de riesgo intermedio y alto que no presentan evidencia de afectación de ganglios linfáticos pero que albergan metástasis microscópicas en sus ganglios linfáticos regionales», dijo el Dr. Gershenwald. La combinación de modalidades de diagnóstico, como el mapeo linfático y la biopsia del ganglio linfático sentinela, permite que se recabe más información sobre la existencia y magnitud de las metástasis. Uno de dichos enfoques emplea un trazador radioactivo inyectado alrededor del tumor primario y un colorante azul para identificar los ganglios linfáticos sentinelas, los ganglios regionales con más probabilidades de presentar indicios de metástasis microscópicas, que luego son extirpados para ser analizados.

Según el Dr. Gershenwald, la biopsia del ganglio sentinela determina con precisión la afectación en las cuencas de los ganglios regionales, mejora el control de dichos ganglios, puede ofrecer el beneficio de la supervivencia y ha permitido la selección de tratamientos más apropiados para el estadio del melanoma. Específicamente, el procedimiento puede identificar del 15 al 20% de los pacientes con enfermedad microscópica estadio III que necesitan tratamiento adicional o más radical, como una linfadenectomía completa. A estos pacientes se le ofrece tratamiento adyuvante o la oportunidad de participar en ensayos con tratamientos adyuvantes. Aún más, si la biopsia determina que el ganglio es negativo, el paciente se salva de una disección completa del ganglio linfático.

Otra clave para seguir progresado en la batalla contra el melanoma puede estar en los estudios cada vez más sofisticados de la biología y patología del tumor. En los ensayos más recientes, cualquier tejido extirpado está sujeto a un escrutinio patológico intenso.

«Un aspecto exclusivo del enfoque de realizar una biopsia del ganglio linfático sentinela es que la operación está basada en la biología del entorno del tumor. Nos permite identificar malignidades de los ganglios linfáticos regionales que no podríamos ver ni siquiera con una disección completa del ganglio linfático», dijo el Dr. Gershenwald. El doctor enfatiza que el éxito de una biopsia del ganglio linfático sentinela incluye la identificación y extirpación de los ganglios linfáticos sentinelas de todas las cuencas regionales que presentan riesgos y el análisis histológico de tejidos extraídos.

Tradicionalmente, los anatomopatólogos habían usado métodos similares para estudiar las muestras coloreadas de los ganglios linfáticos extirpados durante disecciones completas o del ganglio linfático sentinela. Sin embargo, los indicios más recientes han hecho que los anatomopatólogos examinen muchas muestras de diferentes «niveles» de los ganglios sentinelas y que empleen análisis inmunohistoquímicos. Según el Dr. Gershenwald, los investigadores del M. D. Anderson también están estudiando la importancia potencial del cáncer microscópico de los ganglios linfáticos regionales como factor pronóstico.

Conocimientos a partir de la patología molecular

Otra clave para el progreso puede venir del campo de la patología molecular. «Solíamos pensar que el melanoma era una única entidad», expresó el Dr. Victor Prieto, Ph.D., profesor del Departamento de Patología. «Pero en los últimos cinco años nos hemos dado cuenta de que no es así».

De lo que los investigadores se han dado cuenta recientemente es que los cuatro principales subtipos de melanoma, reconocidos desde hace tiempo como diseminación superficial, nodular, lentigo maligno y lentiginosis acral, cada uno tiene un perfil genético diferente y además, que este perfil genético puede ser asociado a un fenotipo. Según el Dr. Prieto, este es un conocimiento importante porque las terapias dirigidas son específicas a determinadas proteínas.

Por ejemplo, imatinib (Gleevec) –el fármaco empleado con tanto éxito en el tratamiento de la leucemia mielógena– tuvo un éxito limitado con el melanoma. Pero después que un paciente, cuya lentiginosis acral tuvo una alteración en una vía de la tirosina cinasa con imatinib y respondió a este medicamento, los investigadores comenzaron a examinar la lentiginosis acral y los melanomas de las mucosas en busca de alteraciones en la misma vía para determinar si los pacientes con estos fenotipos específicos podrían responder también al tratamiento con imatinib.

«Esto es similar a la historia de la Herceptina con el cáncer de mama, donde sólo el 25% de los pacientes presentan receptores HER2/neu, y se espera que sólo esos tumores respondan a ese tratamiento específico», manifestó el Dr. Prieto. «Parece estar claro que a medida que los análisis biológicos y patológicos de los tumores se hacen más sofisticados, las dianas para las terapias dirigidas también se harán más precisas».

Además de conducir a más tratamientos dirigidos, los análisis mediante la patología molecular pueden producir pronósticos más precisos, lo cual es una guía importante para tomar decisiones terapéuticas. Según el Dr. Prieto, «la información nos permite determinar mejor quién debería recibir un tratamiento adicional (por ejemplo los pacientes con mayor riesgo de recurrencia o metástasis) y si el tratamiento adicional puede conferir un beneficio con respecto a supervivencia».

Consecuencias en muy diversos planos 

El Dr. Hwu y sus colegas en el M. D. Anderson creen que la investigación sobre el melanoma tendrá amplias consecuencias para otras neoplasias malignas, especialmente porque las metástasis de melanoma cutáneo son fácilmente accesibles a una biopsia y al estudio. Esto facilita a los investigadores el estudio de las características claves de la enfermedad, como si cierto tipo de tumor responde a ciertos medicamentos, si se alcanzó un blanco terapéutico, si una vía de señalización fue bloqueada eficazmente y si una llave en particular se encendió o apagó con éxito.

Si desea más información sobre este tema o si tiene preguntas acerca de los tratamientos, programas o servicios del M. D. Anderson, llame a la Línea de Información (800) 392-1611 (en los Estados Unidos) o al (713) 792-3245 (en Houston y afuera de los Estados Unidos).

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