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Estudios de los orígenes virales de algunos cánceres conducen a nuevas estrategias de prevención y tratamientopor Katie Prout Matias
Los viruses son nefarios: no solo causan enfermedades mortales como el SIDA y la viruela sino que también, al causar estragos en la función celular normal, ponen en movimiento la máquina de la carcinogénesis. Al igual que otros viruses, los del cáncer infiltran las células y usan sus proteínas y mecanismos sintetizadores de ADN para duplicarse. Si, en este proceso, el control del ciclo celular se altera y la célula infectada crece sin control, las fases iniciales del cáncer han comenzado. Los agentes infecciosos participan hasta en un 30% de los casos de cáncer en todo el mundo. Los cuatro cánceres más a menudo causados por una infección (tanto bacterial como viral) son el cervical, de hígado, el sarcoma de Kaposi y el gástrico. En la mayoría de las infecciones con un agente causante de cáncer, el cáncer no se desarrolla; por lo tanto, la infección es solo un componente de un proceso multifactorial que puede conducir al cáncer. «El objetivo del virus no es producir un cáncer. Realmente lo que quiere es mantener la célula viva para propagarse», dijo el Dr. Felipe Samaniego, profesor adjunto en el Departamento de Linfoma del M. D. Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. «El virus produce proteínas que evitan la muerte celular o apoptosis, y tiene múltiples genes para mantener viva a la célula. Si una célula acumula daños y tiene un virus que no le permite componerse, la célula tiene una tendencia a transformarse. Una vez que se ha transformado, el virus es prescindible; el cáncer ya está en control y decidió que quiere hacer». Los investigadores han pasado décadas tratando de descubrir cuáles son los viruses que contribuyen a ciertos cánceres y cómo se pueden evitar las infecciones. Mientras que equipos de investigadores en varios países están trabajando para desarrollar vacunas, la lista de viruses sospechosos de carcinogénesis sigue creciendo. Cáncer cervical El culpable más claro en la oncogénesis viral es el virus del papiloma humano (HPV, por su sigla en inglés), que está presente en el 100% de los cánceres cervicales. «Este es el único cáncer en el cual una sola causa ha sido identificada», dijo el Dr. Guillermo Tortolero-Luna, profesor adjunto en el Departamento de Oncología Ginecológica. «El cáncer cervical es el único que para tenerlo se tiene que tener el virus». Más de 100 viruses son clasificados como HPV, y cuarenta de ellos están ligados a los cánceres de cuello del útero, ano, vulva, vagina, pene, orofaringe, boca y piel. Todas las variantes del HPV se propagan fundamentalmente por medio del contacto sexual. Las cepas de mayor riesgo (HPV-16, HPV-18, HPV-31 y HPV-45) son también las más comunes, siendo responsables por el 80% de las infecciones, dijo el Dr. Tortolero-Luna. Mundialmente, el HPV es la enfermedad transmitida sexualmente más frecuente y el cáncer cervical es el segundo más común entre las mujeres. Las mujeres sexualmente activas tienen un riesgo del 75% de contraer el HPV; 5,5 millones de mujeres lo contraen todos los años. Según el Dr. Tortolero-Luna, el 80% de las mujeres contagiadas con el HPV eliminarán el virus de sus cuerpos en un período de 12 a 18 meses. Por cada millón de mujeres contagiadas, 100 000 van a tener cambios precancerosos en sus tejidos cervicales. De éstas, 8 000 contraerán carcinoma in situ y 1 600 cáncer invasivo. Debido a que pocos casos de infección conducen al cáncer, los investigadores creen que para la carcinogénesis son necesarios cofactores relacionados con el huésped, el medio ambiente y los viruses. Entre los cofactores conocidos se incluye el inmunocompromiso, fumar, anticonceptivos orales, la maternidad, otras enfermedades transmitidas sexualmente y una infección persistente del HPV, dijo el Dr. Tortolero-Luna. En los países desarrollados, hasta el 80% de los cánceres cervicales son prevenidos con exámenes de detección precoz y tratamiento. El cáncer cervical está más propagado en las regiones subdesarrolladas de América del Sur y partes de Asia y África. «Más que nada es un problema de acceso: acceso a exámenes de detección precoz y tratamiento», dijo el Dr. Tortolero-Luna. «Lo que vemos es que el cáncer cervical es básicamente una enfermedad de las poblaciones mal atendidas». Una vacuna que evitase las infecciones del HPV sería más útil para estas mujeres. «En este momento, mucha de la investigación sobre el HPV se está moviendo hacia el campo de la prevención», dijo el Dr. Tortolero-Luna. «Vamos a ver menos y menos investigación concentrada en el cáncer cervical y más en el virus mismo». En el M. D. Anderson, el Dr. Tortolero-Luna y otros han estado estudiando mujeres contagiadas con cepas del HPV de alto riesgo y midiendo las respuestas de sus sistemas inmunológicos al virus (al comienzo del tratamiento y seis meses después) para determinar si la respuesta inmunológica predice la displasia cervical. El propósito es identificar péptidos en la respuesta inmunológica que puedan ser usados para elaborar una vacuna. En todo el mundo se están realizado estudios clínicos con posibles vacunas contra el HPV. Muchas de las vacunas son «cócteles» (tratamientos combinados) para las cepas más frecuentes del HPV. Algunas vacunas funcionan induciendo una reacción inmunológica a las proteínas E6 y E7 del HPV, las cuales se unen con los genes supresores de tumores p53 y Rb y bloquean su control de la división celular, permitiendo que las células se multipliquen a su antojo. «Las vacunas ya han demostrado ser efectivas», dijo el Dr. Tortolero-Luna. «Los datos preliminares han indicado que los pacientes que ya están contagiados antes de la vacunación tienen un porcentaje más alto de curación y los pacientes que no han sido aún contagiados tienen tasas de infección menores». Cáncer de hígado Otro cáncer asociado fuertemente con las infecciones virales es el del hígado. Junto con el cervical son responsables por el 80% de todos los cánceres relacionados con viruses. El principal factor de riesgo del carcinoma hepatocelular es la infección con el virus de la hepatitis B (HBV) o C (HCV). Se piensa que 300 millones de personas en el mundo subdesarrollado portan el HBV, que a menudo es transmitido de madre a hijo. En los Estados Unidos, se estima que 1.25 millones de personas están infectadas con el HBV. Aproximadamente 170 millones de personas en todo el mundo y 3.9 millones de estadounidenses están infectados con HCV. «En el caso de la hepatitis B, el virus parece ser directa e indirectamente carcinogénico. Claramente, ADN viral ha sido integrado en las células en casi un 95% de los carcinomas hepatocelulares relacionados con la hepatitis B, pero podría haber una activación indirecta de una variedad de genes que provocan la mutación o activación de las vías que podrían conducir al carcinoma», dijo el Dr. Robert Bresalier, profesor en el Departamento de Medicina Gastrointestinal y Nutrición. Las malignidades, que pueden tomar hasta 30 o 40 años para desarrollarse, pueden estar relacionadas con un proceso inflamatorio causado por HBV.«La inflamación crónica eventualmente puede conducir al carcinoma», dijo el Dr. Bresalier. «Los viruses cumplen un rol importante en el desarrollo del carcinoma hepatocelular mediante un largo proceso que incluye infección crónica, daño al hígado, cirrosis, y luego, eventualmente, cáncer. Eso es verdad clásicamente para la hepatitis B pero probablemente también para la hepatitis C». En la década de los años ochenta se desarrolló una vacuna para el HBV, pero los investigadores aún no han desarrollado una para el HCV, el cual se está volviendo epidémico, según el Dr. Bresalier. Mientras tanto, los médicos en el M. D. Anderson tratan a los pacientes infectados con interferón y medicamentos antivirales, y el Dr. Bresalier estima que pueden erradicar el virus en uno de cada tres personas, deteniendo de este modo la carcinogénesis.
Linfoma Las células del sistema linfático son particularmente susceptibles al daño viral; varios viruses, incluyendo las secuencias de ADN del virus simiano 40 (SV40), el virus de Epstein-Barr (EBV) y el virus del herpes humano 8 (HHV-8) han sido asociados con los linfomas. «Se supone que los linfocitos se ocupan de las infecciones. Por asociación, tal vez también tengan riesgos de ser afectados por los microbios», dijo el Dr. Samaniego. «Nadie sabe que viene primero. ¿Es el linfoma el que ofrece un lugar para el virus, o es al revés?» La incidencia del linfoma no-Hodgkin ha aumentado durante los últimos 30 años; todos los años se diagnostican 287 000 casos alrededor del mundo. El SV40, un virus de los monos que contaminó las primeras versiones de la vacuna antipoliomielitis, fue dado a por lo menos 30 millones de personas entre 1955 y 1963. Se ha encontrado evidencia de secuencia de ADN de SV40 en el linfoma no Hodgkin e infrecuentemente en otros tipos de células tumorales. «No sabemos que fue lo que el SV40 en la vacuna hizo a la gente. Pudo haberlos vacunado contra el virus o pudo haberlo introducido en la gente», dijo el Dr. Samaniego. El SV40 también ha aparecido en personas que nunca han sido vacunada; se transmite de persona a persona mediante las secreciones corporales. El SV40, que al igual que el HPV funciona inactivando p53 y Rb, también está asociado con tumores cerebrales y óseos, mesoteliomas y linfomas de células B. «Creemos que es un virus viejo en los seres humanos porque cada vez que se introduce un nuevo virus en una especie, usualmente causa enfermedades severas. Mata gente. Al principio, el SV40 no causa daño a la gente, pero con el transcurso del tiempo puede contribuir al desarrollo de tumores», dijo el Dr. Samaniego. Actualmente, el Dr. Samaniego y otros en el M. D. Anderson están comparando los pronósticos de los linfomas SV40 positivos y SV40 negativos. También están buscando la presencia del SV40 en tumores resecados hace años y haciendo pruebas con linfocitos en cultivos para ver si los genes del SV40 inducen el linfoma. Otro virus asociado con el linfoma es el EBV, que causa mononucleosis en los adultos jóvenes. El EBV se transmite por la saliva y puede contagiar al 80% de la población mundial. Un estudio reciente halló que la gente que ha contraído mononucleosis tiene doble riesgo de contraer la enfermedad de Hodgkin. Sin embargo, el riesgo es aún bajo; solo uno de cada 1 000 adultos jóvenes con mononucleosis contraerá la enfermedad de Hodgkin. El EBV infecta las células B del sistema inmunológico y produce una proteína llamada LMP1 que imita a CD40, una importante molécula de las células inmunológicas. Esto le permite al virus manipular las vías de regulación de las células inmunológicas para sus propios designios. El EBV, que ha sido vinculado al cáncer de mama invasivo, también puede inutilizar a una proteína celular que normalmente suprime la migración de células malignas, permitiendo de esta manera que las células cancerosas se propaguen por metástasis. Es extraño, pero la infección de EBV está asociada con distintos cánceres en diferentes regiones del mundo. En Norte América y Europa, la infección del EBV está asociada con la enfermedad de Hodgkin, mientras que en China está asociada con el cáncer nasofaríngeo y en África con el linfoma de Burkitt. Casi todos los casos de linfoma de Burkitt en África presentan evidencia de infección con EBV, comparado con solo 15 a 20% de los casos en los Estados Unidos. Los factores ambientales pueden cumplir un papel importante en estas manifestaciones únicas. El EBV es uno de los muchos viruses causantes de cáncer que pertenecen a la familia de los herpesvirus humanos, cuyos miembros pueden causar también herpes labiales, genitales y varicela. Según el Dr. Samaniego, los herpesviruses pueden ser particularmente carcinogénicos porque contienen una multitud de genes que pueden prevenir la apoptosis. Otro miembro de la familia del herpesvirus asociado con el linfoma es el HHV-8. Recientemente aislado, el HHV-8 contiene muchos oncogenes humanos homólogos, incluyendo ciclina D y bcl-2. El cien por cien de los casos de linfoma de derrame primario y de sarcoma de Kaposi contienen HHV-8. VIH y cáncer: una relación simbiótica La gente infectada con el virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) tiene un riesgo enormemente aumentado de contraer cáncer, especialmente el sarcoma de Kaposi y linfoma. «Con la infección de VIH, hemos tenido un aumento de nuevos cánceres», dijo el Dr. Samaniego. Tenemos 40 millones de personas en todo el mundo infectadas con VIH y cerca de dos millones tienen algún tipo de cáncer asociado con dicha infección». Según el Dr. Samaniego, el VIH-1 causa el cáncer indirectamente y mediante más de un mecanismo. Una de las vías involucra a la proteína Tat del VIH-1, la cual permite que el VIH se duplique muchas veces. Se sabe que Tat del VIH-1 activa varios genes que tornan a las células propensas al cáncer. En un estudio en el M. D. Anderson, el Dr. Samaniego introdujo células del sarcoma de Kaposi en ratones transgénicos con expresión de Tat del VIH-1. Los ratones con Tat expresaron mayores niveles de citoquinas inflamatorias y promotoras de crecimiento y desarrollaron tumores más grandes que los ratones del grupo de control. Además, parece que el VIH-1 viaja con y ayunda a otros viruses oncogénicos como el HHV-8. El Dr. Samaniego y otros en el M. D. Anderson han conducido varios estudios sobre la relación entre HHV-8, VIH-1 y el sarcoma de Kaposi. Encontraron que K1, un gen en el HHV-8, interactúa con Tat del VIH-1 para promover la inflamación, la cual puede jugar un papel importante en el avance del sarcoma de Kaposi. «Lo que usted encuentra es que la infección del VIH-1 permite que otras infecciones virales se propaguen, y la mayoría de estos viruses están asociados con el cáncer», dijo el Dr. Samaniego. Cánceres gastrointestinales Después de años de disputa, los científicos ahora están de acuerdo en que el Helicobacter pylori (una bacteria, no un virus, que causa el 90% de las úlceras duodenales) también causa del 40 al 60% de todos los cánceres gástricos. Este hallazgo ha inducido a los investigadores a mirar más de cerca a otros agentes infecciosos que pueden contribuir a los cánceres del tracto gastrointestinal. Dos de los posibles sospechosos son el citomegalovirus humano y el virus JC. El primero, un herpesvirus típicamente asintomático que es transmitido a través de los fluidos corporales y que infecta al 40% de la población de los Estados Unidos, ha sido encontrado en el 85% de las células cancerosas del colon. También ha sido encontrado en los tumores cerebrales. El virus JC, un virus del polioma hallado en el 80% de los adultos, ha sido encontrado en el 89% de los cánceres de colon. Se cree que el virus JC, también asintomático, infecta a la gente a través de la ruta oral-fecal. Tratamientos antivirales Las buenas noticias sobre el papel que los viruses juegan en la carcinogénesis son que las vacunas son una gran promesa para prevenir y tratar el cáncer. De hecho, las vacunas contra el HPV y HBV pueden disminuir la incidencia global del cáncer en un 15%; la vacuna contra el HBV ya ha tenido un impacto importante en las tasas de carcinoma hepatocelular. Los investigadores están trabajando para desarrollar vacunas contra el VIH-1 y EBV, además del HCV. Además, los viruses pueden ser usados para transportar terapia génica a pacientes con cánceres y otras enfermedades. En el M. D. Anderson, el Dr. Bresalier y sus colegas están estudiando el uso de viruses como vectores para transportar factor de necrosis tumoral directamente a los adenocarcinomas esofágicos. «La idea es que esto propagará el agente dentro del tumor y causará su necrosis o sensibilizará el tumor a la radioterapia», dijo el Dr. Bresalier. «Pienso que la onda del futuro es saber cómo los viruses apoyarán la terapia», dijo el Dr. Samaniego. «Estamos buscando maneras efectivas de prevenir el linfoma y otros cánceres, por lo cual pienso que mucho de lo que verá en los próximos años va a ser el uso de viruses como terapia. Va a ser una modalidad de bajo costo que se puede aplicar mundialmente».
Si desea más información sobre este tema o si tiene preguntas acerca de los tratamientos, programas o servicios del M. D. Anderson, llame a la Línea de Información (800) 392-1611 (en los Estados Unidos) o al (713) 792-3245 (en Houston y afuera de los EstadosUnidos). Otros artículos en el número de enero 2004 de OncoLog:
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