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Nuevas pruebas podrían algún día predecir la respuesta a la quimioterapia y la presencia de enfermedad metastásica en pacientes con cáncer de mama
Katie Prout Matias La intensa investigación en los últimos años ha permitido que el cáncer de mama sea uno de los mejores entendidos y ha conducido al desarrollo de varios nuevos medicamentos que pueden prolongar la supervivencia. Debido a estos tratamientos que prolongan la vida, la tasa de mortalidad del cáncer de mama ha caído cerca de un 2% todos los años desde 1980, tanto en los Estados Unidos como en Europa Occidental. Sin embargo, los oncólogos aún no tienen una buena manera de determinar que tratamiento es mejor para un paciente individual o si un paciente responderá a un tratamiento particular. Esto es especialmente cierto con la quimioterapia. Varios regímenes de quimioterapia están disponibles para los pacientes con cánceres de mama recientemente diagnosticados, pero ningún régimen es efectivo en más del 50 al 60% de los pacientes. Por lo tanto, cada paciente solo tiene un 50% de posibilidad de beneficiarse de cualquier tratamiento, y muchos pacientes reciben tratamientos costosos y tóxicos que no dan resultados. Para solucionar el problema de determinar que régimen de quimioterapia va a funcionar en un paciente en particular, un grupo de investigadores liderados por el Dr. Lajos Pusztai, Ph.D., profesor adjunto en el Departamento de Oncología Médica de Mama en el M. D. Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, se ha propuesto desarrollar una prueba para determinar los genes de los tumores, para predecir la eficacia de los regímenes de quimioterapia. Entre un 15 al 30% de los pacientes con cáncer de mama recientemente diagnosticado tienen una respuesta patológica completa a la quimioterapia: es decir, toda la evidencia microscópica de células tumorales invasivas desaparece. «Estos pacientes aún requieren cirugía, pero, sus pronósticos a largo plazo son muy buenos y la mayoría de ellos será curado, independientemente de cuán agresiva era la enfermedad antes de comenzar la quimioterapia», dijo el Dr. Pusztai. Los investigadores en el equipo del Dr. Pusztai tomaron muestras de tumores de más de 80 pacientes recién diagnosticados con cáncer de mama y examinaron más de 20,000 genes en cada espécimen. A continuación, los pacientes recibieron paclitaxel, 5-fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida (T/FAC, por su sigla en inglés; un régimen comúnmente recetado en el M. D. Anderson). Seis meses más tarde, los pacientes se sometieron a una operación y análisis patológico para ver la respuesta a la quimioterapia, y los perfiles de expresión de los genes de los pacientes que tuvieron una respuesta completa fueron comparados con los de los pacientes que no la tuvieron. Al analizar los resultados de los primeros 24 pacientes, los investigadores encontraron un perfil de 74 genes que estaba asociado con la respuesta completa a la quimioterapia. Los investigadores incorporaron estos 74 genes en un algoritmo matemático para crear una prueba que era 75% correcta y 50% sensible para predecir quienes, entre una segunda muestra de 21 pacientes, tendrían una respuesta completa al mismo régimen de quimioterapia. Los pacientes cuyos tumores dieron positivos tenían un 75% de posibilidades de tener una respuesta completa a T/FAC. Estos resultados fueron presentados en la sesión plenaria de la reunión anual de la American Society of Clinical Oncology (Sociedad Americana de Oncología Clínica) en el 2003. Ahora los investigadores están desarrollando una prueba de segunda generación que pueda predecir la respuesta a T/FAC basada en una muestra de pacientes mayor, la cual esperan que sea más sensible. También están trabajando en una carpeta de trabajo de predicciones basadas en perfiles de genes para otros regímenes de quimioterapia preoperativa comúnmente usados. «Si estas nuevas pruebas resultan ser similarmente ciertas y específicas al régimen de tratamiento, ella van a cambiar fundamentalmente la manera en que seleccionamos el tratamiento», dijo el Dr. Pusztai. «Por ejemplo, si la prueba de predicción indicó que varias opciones funcionarían igualmente bien en un paciente, su doctor elegiría el más económico, más corto y menos tóxico de estos regímenes. Para aquellas pacientes en las cuales una respuesta completa es improbable con cualquiera de los tratamientos estándares actuales, la participación en un estudio clínico con nuevas combinaciones de medicamentos sería lo más beneficioso. Esto también ayudaría a acelerar el desarrollo de medicamentos porque uno podría concentrarse en el desarrollo de nuevos medicamentos para gente que no se beneficia de los tratamientos existentes». Mientras que el equipo del Dr. Pusztai está tratando de mejorar las tasas de supervivencia mediante la predicción de quiénes responderán favorablemente a los regímenes de quimioterapia, otros investigadores en el M. D. Anderson están tratando de predecir resultados desfavorables. Del 20 al 30% de todas las mujeres con cáncer de mama aparentemente localizado morirán eventualmente de metástasis. Para identificar a estas pacientes, los investigadores están usando nuevos exámenes de sangre para analizar lo que podría ser hechos metastásicos precoces: células cancerosas en la sangre periférica y la médula ósea. Según el Dr. Kelly Hunt, profesor adjunto en el Departamento de Oncología Quirúrgica en el M. D. Anderson, se encuentran células cancerosas en circulación en muchos pacientes con cáncer de mama, aún en aquellas en fase temprana. «Lo que eso me dice es que estos cánceres son sistémicos desde el mismo principio», dijo el Dr. Hunt. Los investigadores quieren determinar cuál es la diferencia entre las células circulantes y las primarias del tumor, si pueden crecer fuera del tumor primario y su efecto en el pronóstico y tratamiento. Un estudio alemán del 2000 encontró que la enfermedad de la médula ósea era un indicador del pronóstico: era más posible que el cáncer de mama recurriera en pacientes con células cancerosas en su médula ósea. Para agregar al estudio, los investigadores del M. D. Anderson están participando en un estudio clínico, en varios centros, del American College of Surgeons (Colegio Americano de Cirujanos) en el cual se realizan aspiraciones de médula ósea a las pacientes con cáncer de mama para detectar células cancerosas circulantes. El valor de pronóstico de la presencia de células cancerosas en la médula ósea se compara luego con la biopsia del ganglio linfático centinela para determinar si la aspiración podría ser usada también como herramienta de pronóstico. «Nos ha ido bien con el tratamiento contra el cáncer de mama en las últimas décadas, pero aún quedan pacientes que se pierden y para los cuales el tratamiento fracasa, razón por la cual pienso que necesitamos perfeccionar la manera de identificar qué pacientes van a necesitar determinado tratamiento», dijo el Dr. Hunt. «Yo veo la aspiración de médula ósea como la otra manera de aproximarnos al paciente y ver que está pasando con su enfermedad».
La aspiración de médula ósea también podría ser usada para determinar la eficacia de regímenes de quimioterapia comunes. El Dr. Massimo Cristofanilli, profesor adjunto en el Departamento de Oncología Médica de Mama en el M. D. Anderson, está dando quimioterapia preoperatoria a pacientes con enfermedad de la médula ósea y examinando sus médulas para ver si la quimioterapia redujo el número de células cancerosas. El Dr. Cristofanilli también está investigando la importancia de las células cancerosas en la sangre periférica. En un estudio presentado en el 2003 en la reunión anual de la American Association for Cancer Research (Asociación Americana para la Investigación del Cáncer), él y un grupo de investigadores encontraron que 24 de 41 pacientes con cáncer de mama no tratado tenían células cancerosas circulando en la sangre periférica. Luego, los investigadores correlacionaron el número de células circulantes o «carga tumoral» con la respuesta al tratamiento y la supervivencia. «Era muy claro que la presencia y aún el número de células podría predecir el resultado para el paciente. Los pacientes que no tenían células tenían buen pronóstico. Si tenían células, tenían una supervivencia muy corta», dijo el Dr. Cristofanilli. Señaló que aún los pacientes con tumores con receptores positivos de estrógeno de crecimiento lento, que no son considerados muy agresivos, tenían malas tasas de supervivencia si tenían células tumorales en circulación. «Este es un punto muy importante, yo pienso, porque esto puede ayudar a los médicos clínicos a decidir cuándo tratar, cuándo tratar agresivamente y cuándo no tratar». La pregunta más importante que debe hacerse, según el Dr. Cristofanilli, es que diferencia hay entre las células circulando y las del tumor original. Los investigadores quieren determinar si las células circulantes tienen una expresión genética o microentorno diferente. El Dr. Cristofanilli también quiere determinar si existe una correlación entre las células tumorales circulando y la respuesta de los pacientes a los varios protocolos de tratamiento. «Yo pienso que los médicos clínicos quieren ser más agresivos en tratar de mejorar nuestra comprensión de cómo actúan los tratamientos en los pacientes», dijo el Dr. Cristofanilli. «Ha habido avances significativos en nuestro conocimiento de la biología tumoral, pero los tratamientos siguen siendo esencialmente los mismos. Usamos el mismo tipo de tratamiento para cada paciente, ya sea que su enfermedad haya sido recientemente diagnosticada o metastásica, y desarrollamos estudios clínicos usando el mismo enfoque no selectivo. Pienso que es hora de cambiar. Necesitamos poder seleccionar mejor o estratificar a los pacientes basado en la constitución biológica de su tumor, y desarrollar tratamientos dirigidos para cada grupo biológico o escenario clínico. La mayoría de las modalidades de tratamiento propuestas actualmente en cáncer de mama son modificaciones de los regímenes de quimioterapia estándar. En mi opinión, solo con cambiar el programa o la dosis no habrá un impacto significativo en los resultados para las mujeres con cáncer de mama. Si no entendemos este concepto fundamental y no tomamos las medidas necesarias ahora mismo, dentro de cinco años estaremos en la misma situación».Si desea más información sobre este tema o si tiene preguntas acerca de los tratamientos, programas o servicios del M. D. Anderson, llame a la Línea de Información (800) 392-1611 (en los Estados Unidos) o al (713) 792-3245 (en Houston y afuera de los Estados Unidos). Otros artículos en el número de marzo 2004 de OncoLog:
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