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A pesar de los reveses iniciales, los investigadores se están concentrando en la terapia antiangiogénica más que nunca
Kate Ó Súilleabháin Hace unos pocos años, muchas personas creían que se había encontrado el santo grial del tratamiento contra el cáncer. La terapia antiangiogénica era segura y elegante, y al principio parecía efectiva. Pero, pronto los resultados clínicos quedaron por debajo de lo esperado. Parecía que los tumores habían encontrado una manera de sortear aún este tratamiento tan ingenioso. Sin embargo, a pesar de los reveses, la angiogénesis sigue siendo un blanco muy tentador, y los investigadores están explorando nuevos agentes y enfoques para maximizar los efectos de las terapias antiangiogénicas. Un blanco tentadorA diferencia de una célula normal, una célula cancerosa es genéticamente inestable, por lo cual se multiplica sin precisión. A medida que el tumor crece, esta infidelidad genética da como resultado muchas subpoblaciones de células con características biológicas diferentes. Un tratamiento anticanceroso, sea quimioterapia o radiación, matará la mayoría de los mil millones de células en cada centímetro cúbico de tejido tumoral. Pero, invariablemente, algunas células resistirán el tratamiento. Después que no quedan más células sensibles al tratamiento, las células resistentes pueden dividirse rápidamente para recrear un tumor que es inherentemente resistente a la terapia. Dada la heterogeneidad de células malignas dentro de un tumor individual, y no digamos entre los varios tipos de cáncer, ¿qué blanco terapéutico común queda? La respuesta a este enigma es sorprendentemente fácil. «Hemos buscado una vulnerabilidad uniforme entre todas las células tumorales», dijo el Dr. Isaiah J. Fidler, D.V.M., Ph.D., director del Departamento de Biología del Cáncer en el M. D. Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. «Y esa vulnerabilidad es, de hecho, la necesidad no negociable de oxígeno». Las células tumorales no pueden desarrollarse a menos que reciban oxígeno y otros nutrientes que son transportados por la sangre. Efectivamente, la investigación en el laboratorio del Dr. Fidler reveló que las células tumorales no pueden sobrevivir a distancias mayores de 150 micrones de un vaso sanguíneo. Estos hallazgos siguieron al descubrimiento del Dr. Judah Folkman y sus colegas en el Children’s Hospital de Boston que la angiogénesis patológica (el proceso por el cual un tumor maligno da origen a nuevos vasos) es la manera principal por la cual se propagan las células cancerosas. Estas células migran usando estos vasos, que también suministran al tumor primario el oxígeno y otros nutrientes. El aislamiento de ciertos compuestos que inhiben la angiogénesis en ratones alimentó las esperanzas de una cura contra el cáncer. Sin embargo, los investigadores pronto hallaron que la angiogénesis puede ocurrir mediante cualquier combinación de múltiples vías de señalización molecular, una característica llamada «redundancia». «Estamos tratando con un proceso multifactorial», dijo el Dr. Roy S. Herbst, Ph.D., profesor adjunto en el Departamento de Oncología Médica de Tórax/Cabeza y Cuello y codirector del Grupo de Trabajo de Ensayos Clínicos. «Tenemos conocimiento ahora de casi 20 factores proangiogénicos elaborados por las células tumorales, células estromales, o los linfocitos, que estimulan el crecimiento de células endoteliales», añadió. La división de las células endoteliales, que revisten los vasos, es bloqueada por los agentes antiangiogénicos. Pero, para evitar que estas células se multipliquen, tal vez sea necesario tener simultáneamente como blanco a varias moléculas, lo cual es una tarea de enormes proporciones, considerando las diferencias en expresión y señalización entre las varias moléculas que gobiernan la angiogénesis en los distintos cánceres. Sin embargo, lejos de estar desalentados, los investigadores se están concentrando más que nunca en agentes que apuntan a la vasculatura tumoral. Por lo menos cuatro grandes proteínas y sus receptores y vías de señalización gobiernan comúnmente la angiogénesis en los tumores sólidos: el factor de crecimiento derivado de plaquetas, el factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, por su sigla en inglés) y el factor de crecimiento de fibroblastos (básico y acídico). Las terapias que se dirijan a estas moléculas o que bloqueen sus vías de señalización deberían ser efectivas para prevenir el crecimiento de tumores sólidos y la metástasis, al evitar la formación de nuevos vasos sanguíneos. «La inhibición de la angiogénesis en la clínica presenta desafíos aún mayores que hace unos pocos años», dijo el Dr. Herbst. «Estamos tratando de apuntar a la angiogénesis usando muchos compuestos diferentes». El doctor Herbst y su equipo están realizando un ensayo fase I/II con bevacizumab (un anticuerpo monoclonal que ataca los VEGF y es primer agente antiangiogénico en recibir aprobación de la Administración de Alimentos y Fármacos—FDA, por su sigla en inglés) en combinación con erlotinib en pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña. Estos datos fueron presentados en la reunión del 2004 de la American Society of Clinical Oncology (Sociedad Americana de Oncología Clínica). En el M. D. Anderson se están estudiando otros medicamentos que se dirigen a las proteínas importantes en la angiogénesis. El Grupo de Trabajo de Ensayos Clínicos Fase I está explorando un número de compuestos en pacientes con tumores sólidos avanzados. Terapia de mantenimiento
El doctor Herbst hace hincapié en un enfoque donde se combinan la inhibición de la angiogénesis con otros tratamientos nuevos, quimioterapia convencional, o radioterapia. «El cáncer va a ser tratado como una enfermedad crónica», dijo. Con el uso de agentes antiangiogénicos como terapia de mantenimiento se espera que el cáncer pueda ser controlado de la misma manera en que los medicamentos son usados para controlar la hipertensión y los altos niveles de colesterol. «Hay tantas mutaciones diferentes en el cáncer que frecuentemente tendremos que individualizar la terapia según el tumor en particular del paciente. ¿Vamos a curar a todos los que tienen metástasis? No, solo muy pocos. Pero esperamos reducirlo a su mínimo tamaño con quimioterapia y radioterapia, las cuales aún cumplen un papel importante. Tal vez estos inhibidores puedan luego ser usados para mantenimiento», dijo el Dr. Herbst. Dado que los efectos secundarios de los agentes antiangiogénicos han sido mínimos y que muchos son de administración oral, es posible recetarlos como terapia de mantenimiento para los pacientes ambulantes. Pero, el Dr. Fidler nota que apuntar a nuevos vasos sanguíneos tal vez no sea suficiente. Cuando los pacientes entran en un ensayo clínico de un inhibidor angiogénico (o cualquier nuevo tratamiento), sus tumores ya son resistentes a la terapia convencional, son grandes, y han establecido vasculatura. «Inhibir la angiogénesis después de haber ocurrido es como cerrar la puerta del establo después que el caballo se escapó», dijo el Dr. Fidler. El achicamiento o destrucción de un tumor puede requerir una terapia que no solo sea antiangiogénica sino que también sea antivascular, atacando los vasos existentes en lugar de las células endoteliales o el crecimiento de vasos nuevos. «Semilla y terreno» Claramente, el mayor desafío en el tratamiento del cáncer no es erradicar el tumor primario (que puede ser tratado con radiación o cirugía) sino erradicar las metástasis, que usualmente ya están presentes en el diagnóstico inicial. La capacidad que tiene una célula de propagarse por metástasis es proporcional a su inestabilidad genética, haciendo que las células de las metástasis sean aún más heterogéneas que las células de los tumores primarios, y por lo tanto más difíciles de tratar. Como resultado, los investigadores están diseñando terapias que apuntan no solo a las metástasis sino también a los sitios de las mismas, un enfoque que se remonta a la hipótesis de «la semilla y el terreno» de Stephen Paget de 1889. Después de observar que algunos cánceres preferían ciertos sitios de metástasis, Paget mantuvo que las metástasis pueden ocurrir solo si la célula cancerosa (la «semilla») encuentra un microentorno favorable en el sitio de la metástasis (el «terreno» o huésped). Los investigadores ahora entienden que las células metastasicás usurpan mecanismos homeostáticos que gobiernan los procesos fisiológicos del huésped porque las células huésped segregan factores de crecimiento que provocan la duplicación de las células tumorales. Por lo tanto, mientras que las terapias tradicionales atacan la «semilla», los nuevos enfoques atacan el «terreno», haciendo que los sitios de metástasis sean inhospitalarios para las células cancerosas. Modelos preclínicosLa hipótesis de «la semilla y el terreno» está guiando el desarrollo de modelos con ratones para estudiar los diferentes sitios de metástasis en el cáncer de pulmón humano y otras malignidades. Los investigadores del M. D. Anderson usan un modelo con ratones del cáncer de pulmón que se asemeja a la enfermedad en los humanos: un tumor crece y se expande dentro del pulmón y luego se propaga al mediastino y los ganglios linfáticos. En otro modelo con ratones para estudiar las metástasis cerebrales del cáncer de pulmón, las mismas células tumorales son inyectadas en la arteria carótida (la principal arteria que va al cerebro). «También hemos desarrollado modelos de metástasis óseas y ahora estamos tratando de desarrollar modelos de diferentes huesos porque el cáncer de pulmón que se propaga al fémur puede comportarse muy diferente del que se propaga a la columna», dijo el Dr. Michael O’Reilly, profesor adjunto en la División de Oncología Radiológica. «De modo que ahora estamos tratando de identificar cualquier diferencia entre los microentornos óseos». En apoyo de la hipótesis de «la semilla y el terreno», la información muestra que el cáncer de pulmón que crece en el cerebro se comporta distinto del que crece en el pulmón, como lo demuestran los exclusivos patrones de producción de moléculas proangiogénicas y los distintos índices de apoptosis. Por lo tanto, los inhibidores angiogénicos que pueden ser óptimos en el órgano primario pueden no serlo en el sitio de metástasis. El Dr. O’Reilly afirmó que «la meta final es aplicar los hallazgos en estos animales en la clínica y ver si hay correlaciones entre animales y humanos. Si podemos hallar maneras directas de optimizar las terapias antiangiogénicas en los animales, podemos optimizar las maneras de iniciar esta terapia en los pacientes».Si desea más información sobre este tema o si tiene preguntas acerca de los tratamientos, programas o servicios del M. D. Anderson, llame a la Línea de Información (800) 392-1611 (en los Estados Unidos) o al (713) 792-3245 (en Houston y afuera de los Estados Unidos). Otros artículos en el número de junio 2004 de OncoLog:
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