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«Bombas inteligentes»: Las terapias dirigidas localizan los blancos cada vez mejor definidosKatie Prout Matias
Para aquellos que tratan a pacientes con cáncer, el quid de la cuestión siempre ha sido encontrar las maneras de destruir a las células cancerosas sin dañar las sanas. La primera de las así llamadas terapias dirigidas fue realmente la quimioterapia: muchos agentes quimioterapéuticos fueron diseñados para atacar los procesos metabólicos de células que se dividen activamente, basado en el concepto de que las células cancerosas se dividen más rápidamente que las normales. Pero la quimioterapia también mata muchas células normales, causando efectos tóxicos no deseados. Hoy día, la terapia dirigida significa agentes mucho más específicos que la quimioterapia, que están diseñados para apuntar directamente a blancos aún más precisos. «La idea siempre ha sido de que si pudiéramos tener una terapia que fuera dirigida hacia las vías y mecanismos específicos que causan el cáncer, estas terapias serían mucho menos tóxicas y tal vez más efectivas que las terapias en uso», dijo el Dr. Jack A. Roth, director y profesor en el Departamento de Cirugía Toráxia y Cardiovascular y profesor en el Departamento de Oncología Molecular y Celular en el M. D. Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. Las terapias dirigidas pueden apuntar a una variedad de vías, incluyendo la angiogénica, el ciclo celular, y la apoptosis, además de las proteínas que promueven el crecimiento. Los anticuerpos monoclonales pueden bloquear tales proteínas para que no promuevan crecimiento canceroso, uniéndose a sus receptores en la superficie de la célula cancerosa. Las moléculas pequeñas usan esos mismos receptores para penetrar en la célula e interrumpir su actividad molecular. «Queremos atacar esas vías más que nada con una bomba inteligente en lugar de las bombas de dispersión que hemos estado usando», dijo el Dr. Roy S. Herbst, Ph.D., profesor adjunto en el Departamento de Oncología Médica de Tórax/Cabeza y Cuello y codirector del Grupo de Trabajo de Ensayos Clínicos. Terapia génica Otras de las terapias dirigidas se concentran en reemplazar genes ausentes o dañados, varios cientos de los cuales son importantes en la carcinogénesis y por lo tanto blancos potenciales. A diferencia de los anticuerpos monoclonales y las pequeñas moléculas, que atraviesan un largo y complicado proceso de ser descubiertas y puestas a prueba en el laboratorio y ser formuladas, los genes usados en la terapia génica ya están hechos. «No tenemos que reformularlos. No tenemos que hacerlos solubles. No tenemos que hacerlos digeribles. Solo tenemos que hacerlos llegar al tumor, eso es todo», dijo el Dr. Roth, que también es director del W. M. Keck Center for Cancer Gene Therapy. «Una vez que usted tiene a mano el sistema de transporte, tiene toda una biblioteca con cientos de genes para elegir, y puede transportar más de uno de esos genes». Sin embargo, encontrar un sistema de transporte efectivo y seguro para la terapia génica es la parte difícil. Vectores virales y lípidos Los viruses son usados a menudo como un tipo de caballo de Troya para transportar versiones normales de un gen defectuoso a la célula cancerosa. Los sistemas más antiguos de transporte estaban basados en los retroviruses o viruses RNA, los cuales son difíciles de producir y no crecen bien en condiciones artificiales. Junto con otros investigadores en el M. D. Anderson, el Dr. Roth eligió en cambio usar adenoviruses para transportar la terapia génica. Estos viruses son mucho más robustos que los retroviruses, son más fáciles de desarrollar, y pueden ser diseñados para que puedan ser tomados selectivamente por las células cancerosas pero no por las normales, dijo el Dr. Roth. En un ensayo clínico fase II, cuyos resultados fueron publicados en el número de enero del 2003 de Clinical Cancer Research, el Dr. Roth y sus colegas trataron 19 pacientes de cáncer de pulmón de célula no pequeña no metastásico con seis semanas de radioterapia y tres inyecciones intratumorales de un vector adenoviral que transportaba el gen p53 (este gen está mutado o alterado en más de la mitad de todos los cánceres humanos, incluyendo el 40 al 70% de los cánceres pulmonares de células no pequeñas). Encontraron que la terapia fue bien tolerada y que 12 pacientes tuvieron una respuesta importante: una respuesta completa y once respuestas parciales. El Dr. Roth dijo: «Encontramos que la terapia génica era segura, que hechos adversos graves ocurrían raramente, y que había evidencia de muerte celular programada. También vimos evidencia de que ciertos genes que esperábamos que fueran activados por la presencia del gen p53 estaban siendo activados, que el gen estaba siendo altamente expresado en el cáncer, y, finalmente, que en algunos casos había reducción del tumor. Cuando la terapia génica se combinaba con la radioterapia, la reducción del tumor ocurría en un porcentaje muy alto de pacientes». Según el Dr. Roth, la terapia con el gen p53 está ahora en fase III, fundamentalmente en cánceres de cabeza y cuello. Otro método para transportar genes a las células cancerosas implica el uso de lípidos para cubrir o envolver, y por lo tanto ocultar, las moléculas de DNA. «Me gusta pensar en ellos como si fueran viruses artificiales», dijo el Dr. Roth. Sin embargo, los vectores lípidos tienen por lo menos una ventaja sobre los viruses. Pueden ser transportados sistemáticamente sin causar una respuesta inmunológica. El Dr. Roth notó que esto permite a los vectores lípidos superar uno de los mayores obstáculos de la terapia génica: el tratamiento de metástasis. «Si usted inyecta directamente los genes en solo un tumor, no está afectando la enfermedad metastásica», dijo el Dr. Roth. «Usando algunos de estos otros sistemas de transporte – y estoy hablando fundamentalmente de sistemas no virales – usted puede inyectar por vía intravenosa». Células germinales Otro enfoque del problema para transportar genes y otros agentes biológicos anticancerosos directamente a las metástasis es el uso de células germinales. Las células germinales mesenquimáticas no son hematopoyéticas; son células no especializadas que el cuerpo llama a las áreas dañadas para formar tejido conjuntivo para sanar las heridas. Los tumores, incluyendo las metástasis, usan inteligentemente este sistema para formar tejido normal que el cáncer necesita como matriz de apoyo; el cáncer atrae a las células germinales enviando señales y luego dichas células migran al cáncer. Un grupo de investigadores en el M. D. Anderson está usando esta conducta de señalización para ganarles a los tumores con sus propias armas. Tomando células germinales mesenquimáticas de la médula ósea, transduciéndolas con un adenovirus que porta interferón-α e interferón-β humano,s y luego inyectando en ratones millones de las células germinales diseñadas genéticamente, el Dr. Michael Andreeff (director de la Sección de Hematología Molecular y Terapia Molecular y director de investigación en el Departamento de Sangre y Transplante de Médula Ósea) y su equipo (integrado por Frank Marini III, Ph.D., profesor adjunto en el departamento, y el Dr. Frederick Lang, Jr., profesor adjunto en el Departamento de Neurocirugía) han encontrado una manera de transportar agentes biológicos directamente a las metástasis. La investigación del grupo, que fue presentada en la reunión del 2003 de la American Society of Hematology (Sociedad Americana de Hematología) y en la reunión del 2004 de la American Society of Cancer Research (Sociedad Americana de Investigación sobre el Cáncer), mostró que esta técnica detenía el crecimiento de leucemias, tumores ováricos, tumores cerebrales, y metástasis pulmonares de melanomas y cáncer de mama en ratones. De hecho, el 70% de los ratones con un tipo de tumor ovárico fueron curados. En los ratones con tumores de mama y melanómicos metastásicos, el crecimiento canceroso fue casi erradicado y se prolongó la supervivencia. A diferencia de lo que ocurre con los vectores virales, no es probable que el cuerpo rechace las células germinales. Además, el Dr. Andreeff encontró que las células germinales eran atraídas a todo tipo de cáncer, en cualquier parte del cuerpo, y no tocaban a las células sanas; en uno de sus estudios sobre glioma en ratones, que fue realizado en colaboración con el Dr. Lang, solo el cáncer tomó las células germinales y el resto del cerebro no fue afectado.
«Estas células, después de unos días, estaban solo en el tumor y produjeron medicamentos solo en el tumor. Por lo cual esperamos pocos efectos secundarios», dijo el Dr. Andreeff. Terapia antiangiogénica Mucha exageración ha rodeado a la terapia dirigida que se concentra en atacar las vías angiogénicas por las cuales las células cancerosas envían señales a los tejidos circundantes para estimular la formación de nuevos vasos sanguíneos – los cuales son necesarios para el crecimiento y metástasis del tumor. Parte del atractivo de apuntar a la angiogénesis resulta del hecho de ser común a todos los tumores, a diferencia de otras vías que pueden estar presentes en un tumor pero ausente en otro. «La angiogénesis es la vía común final. Aquí tiene un enfoque que no depende de ninguna mutación. Es universal en los tumores sólidos», dijo el Dr. Herbst. No obstante, muchos de los agentes antiangiogénicos puestos a prueba desde que el Dr. Judah Folkman introdujo el concepto hace 30 años han fallado. «La desventaja es que los tumores tienen vías redundantes, de modo que mientras que el tumor se hace más invasivo y crece puede producir diferentes factores proangiogénicos. Por lo tanto, si usted esta bloqueando solo una vía el tumor puede escapar», dijo el Dr. Herbst. La cacería continúa para encontrar agentes más efectivos para combatir los más de 20 factores que promueven el crecimiento de vasos sanguíneos. En 2002, el Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute) otorgó $9,2 millones al M. D. Anderson para apoyar proyectos de investigación sobre la angiogénesis. Se están poniendo a prueba más de 30 compuestos antiangiógenicos en seres humanos en todo el mundo; seis de ellos están siendo estudiados en el M. D. Anderson en el cáncer pulmonar. En los primeros ensayos clínicos fase I/II que combinaban dos agentes para el tratamiento de cáncer pulmonar de célula no pequeña, el Dr. Herbst y otros trataron pacientes con una combinación de bevacizumab y erlotinib. La supervivencia media fue de 9,3 meses comparada con los esperados 6 meses para los controles, y hubo una respuesta del 21% entre 23 pacientes con cáncer de pulmón recurrente fase IIIb o IV. Estos hallazgos fueron presentados en la reunión del 2004 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica. En otro estudio realizado en el M. D. Anderson, pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas fueron tratados con gefitinib, una pequeña molécula inhibidora del factor de crecimiento epidérmico tirosina quinasa. Este estudio, que fue presentado en la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica en el 2003, encontró que los pacientes tratados con quimioterapia seguida de gefitinib como terapia de mantenimiento tenían una recurrencia más lenta de sus tumores pulmonares comparado con los controles. Gefitinib, que ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA, por su sigla en inglés) para el tratamiento del cáncer de pulmón metastásico, está siendo puesto a prueba o esperando que se pruebe en los cánceres de cerebro, cabeza y cuello, mama, y próstata en el M. D. Anderson. No obstante, no todos los hallazgos relacionados con gefitinib han sido promisorios. El Dr. Herbst fue uno de los investigadores en un ensayo fase III, en el que se usó gefitinib en combinación con paclitaxel y carboplatin en 1 037 pacientes con cáncer pulmonar de célula no pequeña avanzado que usaban quimioterapia por primera vez. Los resultados, que fueron publicados en marzo del 2004 en el Journal of Clinical Oncology, mostraron que gefitinib no proporcionaba beneficios adicionales sobre la quimioterapia sola. El status quo El estudio de gefitinib destaca el hecho de que a pesar de los resultados prometedores, muchos agentes de las terapias dirigidas no son muy efectivos clínicamente. Típicamente, las tasas de respuesta caen entre un 10 y un 20%, en parte porque estos agentes son tan limitados en su índice terapéutico que solo ayudan a pequeños subgrupos de pacientes. Además, las respuestas duraderas son raras. Los tumores a menudo se vuelven resistentes a los medicamentos dirigidos que bloquean solo una vía, probablemente porque las células cancerosas pueden usar varias vías para lograr la misma función. «Si usted mira a un circuito integrado en la placa base de una computadora, eso le explica un poco como estas varias vías interactúan entre sí», explicó el Dr. Roth. «Es probable que no vaya a ser solo una vía o blanco sino varios grupos de vías o blancos que tengamos que interrumpir para producir un impacto terapéutico». Para mejores resultados, la mayoría de los agentes tendrán que ser combinados con terapias convencionales, tales como la quimioterapia y la radioterapia, o con terapias dirigidas para que afecten el mayor número posible de vías. La esperanza de que una única terapia dirigida vaya a reemplazar el tratamiento convencional y eliminar los efectos tóxicos aún no se ha hecho realidad. Se necesitan mejores mecanismos para probar y desarrollar los millones de sustancias químicas que podrían ser usadas como compuestos y para establecer con exactitud qué agentes funcionarían en qué pacientes. El Dr. Roth observó que el uso de terapias dirigidas para deshacernos de los efectos secundarios de las terapias más sistémicas «es la utopía, pero no pienso que estemos muy cerca de eso. Pienso que la quimioterapia, la cirugía, y la radiación van a ser usadas para tratar a los pacientes por mucho tiempo». Si desea más información sobre este tema o si tiene preguntas acerca de los tratamientos, programas o servicios del M. D. Anderson, llame a la Línea de Información (800) 392-1611 (en los Estados Unidos) o al (713) 792-3245 (en Houston y afuera de los Estados Unidos). Otros artículos en el número de junio 2004 de OncoLog:
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