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Nueva vida para un antiguo medicamentopor Angelique Siy
La talidomida cobró mala fama en todo el mundo por causar miles de defectos congénitos graves a finales de la década de 1950 y comienzos de la de 1960. Pero desde que fue retirada del mercado, los investigadores han hallado nuevas maneras para sacar provecho de sus propiedades, algunas de las cuales son inseparables de las que le dieron mala fama. Recientemente, se ha comprobado que la talidomida es efectiva en el tratamiento del eritema nudoso leproso y de algunas neoplasias hematológicas, como el síndrome mielodisplásico (SMD) y el mieloma múltiple. Efectivamente, la talidomida llevó a los investigadores a descubrir una clase entera de prometedores medicamentos que están relacionados entre sí: los IMiD (por su sigla en inglés) o medicamentos inmunomoduladores, que junto con otros nuevos fármacos, han revolucionado el tratamiento del mieloma múltiple. Uno de los IMiD, la lenalidomida (Revlimid), dio tan buenos resultados en todos los ensayos que recibió una licencia para el tratamiento del mieloma múltiple y de una forma de SMD dentro de los 6 años de haberse puesto a prueba. La lenalidomida es más potente contra las líneas celulares y su perfil toxicológico es diferente del de la talidomida: en particular, no parece tener los efectos teratogénicos que llevaron al desmoronamiento de la talidomida. No se conoce la manera en que los IMiD modifican o regulan el funcionamiento del sistema inmunitario, pero se ha documentado su eficacia como medicamentos antiangiogénicos y antiinflamatorios, con efectos citotóxicos directos en las células del mieloma (tanto in vitro como en células de mieloma primarias de pacientes) y algunos efectos en el microentorno de la médula ósea que afecta el crecimiento del mieloma. Además de ser un medicamento antiangiogénico, la lenalidomida parece afectar el mieloma al inducir la apoptosis, inhibir el crecimiento y reducir la adhesión a las células estromales de la médula ósea. Los investigadores clínicos se han dado cuenta de que otros IMiD comparten en distintos niveles estas características y con distintos efectos adversos, con lo cual esperan que se puedan descubrir combinaciones de medicamentos menos tóxicas y más eficaces. Los ensayos clínicos de IMiD dados en combinación con otros fármacos contra el mieloma tales como bortezomib (un inhibidor de la proteasoma) y otros antineoplásicos como la ciclofosfamida, melfalán, dexametasona y doxorubicina proporcionaron tratamientos alternativos y mejorados contra el mieloma. Futuros estudios con bifosfonatos (pamidronato y ácido zoledrónico), un anticuerpo monoclonal anti-CD40 y aún el «protoIMiD» (la talidomida) pueden ofrecer más opciones para los pacientes con mieloma múltiple. La Dra. Donna Weber, que ha participado en la investigación clínica del mieloma múltiple, es profesora adjunta en el Departamento de Linfoma del M. D. Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. «Estamos encontrando un número creciente de nuevos medicamentos. Con la talidomida, lenalidomida y bortezomib existe una interacción aditiva y probablemente sinergística, de modo que aún si los pacientes son resistentes a estos medicamentos solos, ellos pueden ser combinados entre sí o con fármacos convencionales, ofreciendo muchas más combinaciones eficaces y alternativas para el tratamiento del mieloma. «Los IMiD son únicos: presentan toda una gama de posibilidades», manifestó la Dra. Weber. «Los antiguos y nuevos medicamentos están siendo usados en los mismos tratamientos. Cada fármaco nuevo beneficia la supervivencia. Es un nuevo mundo para los pacientes con mieloma. Le daré un ejemplo del impacto que ha tenido en sólo un paciente». Ser oportuno tiene su compensación «En 1992 tenía un paciente que había sido diagnosticado con mieloma múltiple», dijo la Dra. Weber. El tratamiento de referencia en 1992 era esencialmente combinaciones de medicamentos alquilantes o antraciclinas, tales como melfalán y prednisona, o vincristina, Adriamicina y dexametasona (VAD) seguidos de terapia mieloablativa con transplante de células germinales. Cuando estas y otras opciones de tratamiento comenzaron a fracasar, tratamos la terapia intensiva apoyada por autotrasplante de hemocitoblastos. Cuando eso también fracasó y no podíamos encontrar un donante para un trasplante alogénico, el paciente se estaba quedando sin opciones. «Fue entonces (1997) cuando los hallazgos iniciales del Dr. Bart Barlogie sobre la aparente eficacia de la talidomida contra el mieloma múltiple fueron publicados en el International Myeloma Workshop», dijo la Dra. Weber. «Afortunadamente, fuimos de los primeros en realizar ensayos para confirmar su eficacia. Este paciente evolucionó bien con la talidomida, y combinaciones posteriores controlaron la enfermedad hasta hace unos dos años. En aquel entonces la investigación del mieloma estaba en una nueva fase de descubrimiento y pudimos probar otro nuevo fármaco llamado bortezomib». Bortezomib (Velcade) es uno de los integrantes de una nueva clase de medicamentos denominados inhibidores de la proteasoma y fue aprobado por la FDA contra el mieloma múltiple resistente en mayo de 2003. ¿Y el paciente? «Logró la mejor respuesta que haya tenido, una remisión completa con bortezomib», dijo la Dra. Weber. Aquel paciente estaba lejos de ser el único con tan pocas opciones de tratamiento contra un cáncer tan mortal. El mieloma múltiple, también llamado mieloma o mieloma plasmocítico, representa del 13 al 33% de todas las neoplasias hematológicas y afecta a 50 000 personas sólo en los Estados Unidos. Típicamente, un paciente diagnosticado con mieloma múltiple tiene entre 65 a 75 años y enfrenta una supervivencia media de 3 a 5 años. La tasa de supervivencia del 32% a los 5 años ha permanecido prácticamente sin cambios por más de 45 años. A pesar de que las recidivas son comunes, cerca de la mitad de los pacientes diagnosticados con mieloma múltiple lograrán, como resultado de estos nuevos tratamientos, una remisión completa, y con el transcurso del tiempo muchos médicos esperan ver los beneficios de los nuevos medicamentos en lo atinente a la supervivencia. Grandes adelantos en los tratamientos Con la aprobación de la talidomida, bortezomib y lenalidomida contamos con un paradigma de tratamiento totalmente nuevo para el tratamiento del mieloma múltiple. Tal vez no se habría descubierto el potencial de la lenalidomida si no hubiese ido a cuestas del redescubrimiento de la talidomida. Afortunadamente, durante el curso de 30 años, varios pensadores persistentes e innovadores conectaron las ideas de que la angiogénesis podría ser importante para el crecimiento y diseminación del cáncer; que la talidomida era posiblemente antiangiogénica; y que el mieloma múltiple, que respondía muy lentamente al tratamiento, podría responder al tratamiento antiangiogénico dado que la médula ósea de los pacientes con mieloma múltiple presentaba una vascularización significativa. Esto fue seguido por el descubrimiento que los IMiD afectaban los procesos de crecimiento de las células del mieloma. Ya a comienzos de la década del año 2000, la Dra. Weber y sus colegas habían completado varios estudios que confirmaron y ampliaron los resultados del Dr. Barlogie (University of Arkansas for Medical Sciences [UAMS] en Little Rock, Arkansas) del ensayo original sobre la talidomida en pacientes con mieloma múltiple avanzado. La Dra. Weber recuerda una serie de descubrimientos que despertaron mucha atención: «Después del descubrimiento original de la talidomida, fue de casualidad que dimos un décimo de la dosis normal de dexametasona para el tratamiento del mieloma para tratar un sarpullido en un paciente con enfermedad resistente a VAD que estaba siendo medicado con talidomida. El paciente entró en remisión, lo cual llevó a observar que el 45% de los pacientes respondieron a la combinación de talidomida y dexametasona, a pesar de la resistencia previa a ambos fármacos administrados solos. Esto abrió las puertas a muchas nuevas combinaciones de medicamentos nuevos y establecidos. En agosto de 2001, el investigador principal de UAMS informó a la American Cancer Society (Sociedad Estadounidense de Oncología) que debido a que los estudios preliminares sobre la talidomida eran tan prometedores, muchos oncólogos no estaban esperando; la estaban usando para otros fines que no eran los indicados cuando los pacientes no respondían a otras terapias. Estimaba que aproximadamente 10 000 pacientes con mieloma múltiple en todo el mundo habían recibido el medicamento, lo cual quería decir que había mucha más evidencia que publicar. «Posteriormente, muchos ensayos clínicos confirmaron los hallazgos iniciales con respecto al mieloma resistente. Eso fue muy estimulante debido a los resultados espectaculares logrados con la enfermedad resistente, y naturalmente la investigación se amplió a los pacientes no tratados. Dos ensayos concomitantes (M. D. Anderson y Mayo Clinic) arrojaron tasas de respuesta del 65 al 70% en pacientes que no habían sido tratados, con efectos secundarios potencialmente graves pero controlables. Esto condujo a un ensayo aleatorizado en 2001, que confirmó la superioridad de la talidomida y la dexametasona comparada con la dexametasona sola, y a la posterior aprobación de talidomida en 2004 para pacientes no tratados previamente. «En el campo del mieloma, encontrar un nuevo medicamento cuya acción sea casi tan grande como la de los esteroides es espectacular», dijo la Dra. Weber. «La reaparición de la talidomida cambió la vida de muchos pacientes. Se comenzó a prestar atención al campo del mieloma, y en la última década se han aprobado tres nuevos fármacos. El crecimiento del campo ha sido increíble». En 2002, los ensayos clínicos de fase I y II demostraron la acción de la lenalidomida en los pacientes con mieloma. La Dra. Weber y su equipo fueron los investigadores principales en la nación, y dos ensayos probaron que este fármaco tenía efectos adversos controlables. En dosis elevadas, los efectos tóxicos más comunes eran la trombocitopenia, la neutropenia y los sarpullidos. En función de estos resultados, en febrero de 2003 la FDA aprobó la solicitud de evaluación rápida para el medicamento en los casos de recidiva y mieloma resistente al tratamiento. La Dra. Weber y su equipo fueron los investigadores en un ensayo de fase III en América del Norte que probó la superioridad de la lenalidomida-dexametasona comparada con la dexametasona sola en los pacientes con recidiva. Los resultados de este ensayo fueron casi idénticos a un ensayo concomitante en Europa, Australia e Israel liderado por el Dr. Meletios Dimopoulos. Antes de marzo de 2005, estos dos ensayos clínicos de fase III habían demostrado que la lenalidomida-dexametasona era más eficaz que la dexametasona sola. Los ensayos ya no eran ciegos y los pacientes que no habían sido medicados con lenalidomida tuvieron la opción de agregarla a su tratamiento, si era necesaria. En junio de este año, la lenalidomida recibió la aprobación de la FDA para ser usada en combinación con la dexametasona en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que ya habían recibido un tratamiento previo. ¿Qué vendrá? La Dra. Weber piensa que los avances continuarán. «A medida que los nuevos medicamentos ayuden a los investigadores a aclarar los mecanismos básicos del plasmocito y de su microentornno, sería posible formular nuevo medicamentos que atacasen estas nuevas vías y aprender más sobre el desarrollo de la resistencia al tratamiento y cómo evitarlo», expresó la doctora. «Ha sido un decenio increíble para esta enfermedad. Ha ocurrido una revolución en este campo que ofrece un futuro prometedor para los pacientes con mieloma».Si desea más información sobre este tema o si tiene preguntas acerca de los tratamientos, programas o servicios del M. D. Anderson, llame a la Línea de Información (800) 392-1611 (en los Estados Unidos) o al (713) 792-3245 (en Houston y afuera de los Estados Unidos). Otros artículos en el número de septiembre 2006 de OncoLog:
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