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Hacia una medicina personalizadapor Dawn Chalaire
Por años, los médicos clínicos han notado que pacientes con el mismo tipo de cáncer pueden reaccionar de manera muy distinta al mismo tratamiento. Parte de dicha variación se atribuye a las diferencias fisiológicas entre las personas, tales como la manera en que metabolizan los medicamentos. Sin embargo, los estudios moleculares recientes han estado evidenciando de manera creciente que las diferencias genéticas y proteinómicas están en el centro de la cuestión de quién responderá al tratamiento y quién no. Más que pensar en encontrar una aguja en el pajar, se trata de poder predecir el tipo de información que se encontrará en el entorno de un cribado de aproximadamente 25 000 genes, 300 000 polimorfismos mononucleotídicos (SNP, por su sigla en inglés) y 1.5 millón de proteínas para identificar las firmas moleculares que están asociadas con ciertos tipos o estadios del cáncer, los pronósticos y las respuestas a los tratamientos. La identificación de estos biomarcadores génicos o proteínicos en los pacientes con cáncer podría conducir a la prevención o al diagnóstico precoz de la enfermedad y a la selección de tratamientos más efectivos para cada paciente. «Este tipo de investigación tiene el potencial de revolucionar la manera en que tratamos a los pacientes», dijo el Dr. Gordon Mills, Ph.D., profesor y director del Departamento de Biología de Sistemas en el M. D. Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. «La idea es de desarrollar e implementar una medicina molecular personalizada». El Dr. Mills es codirector del Robert J. Kleberg, Jr. and Helen C. Kleberg Centro de Marcadores Moleculares. El centro, que fue establecido hace dos años como parte de una importante iniciativa de investigación en el M. D. Anderson, incluye médicos clínicos, científicos en investigación aplicada y en ciencia básica quienes, al igual que otros científicos en el país, están trabajando para identificar los marcadores moleculares con posibilidad de aplicación en la prevención, detección y tratamiento del cáncer. El Dr. Mills predice que los médicos clínicos verán un progreso tangible en estas áreas en los próximos cinco años. En última instancia, las metas son poder identificar a las personas que presentan un riesgo elevado de contraer un cáncer específico, diagnosticar las neoplasias malignas en sus estadios iniciales y poder especificar mejor quienes deberían ser tratados con un medicamento en particular. Para lograr estas metas, el centro apoya el desarrollo de investigaciones en ciencia básica mediante programas internos relacionados con la leucemia, el cáncer de mama, de ovario y de pulmón, y facilita la aplicación de las investigaciones en ciencia básica realizadas fuera del centro. También se están desarrollando programas relacionados con el glioma, el cáncer de próstata y el carcinoma de células renales. Encontrar factores pronósticos de los resultados del tratamiento del glioblastoma El descubrimiento de un marcador que sea útil clínicamente para cierto tipo de cáncer es el resultado de un largo proceso. El Dr. Ken Aldape, profesor adjunto en el Departamento de Patología, y sus colegas han estado examinando la pregunta de por qué algunos pacientes con glioblastoma a quienes se les administra el tratamiento de referencia (quimioradioterapia con temozolomida seguido por temozolomida) sobreviven mucho más tiempo que otros pacientes sometidos al mismo tratamiento. Recientemente se encontró que la metilación del gen O6-metilguanina-DNA metiltransferasa (MGMT, por su sigla en inglés) era un factor de buena respuesta al tratamiento de referencia del glioblastoma. Los pacientes con tumores metilados en MGMT tuvieron una mejor evolución que los que no lo estaban. Sin embargo, la prueba no fue lo suficientemente específica como para dictar qué terapia debería recibir un paciente en particular, por lo cual el Dr. Aldape y sus colegas empezaron a buscar otros marcadores para complementar la condición MGMT.
«Realizamos unos análisis muy eficientes de muestras de glioblastomas en pacientes con datos de supervivencia conocidos, preguntando: «¿Cuáles eran los genes que diferían en las evoluciones favorables y las que no lo eran?» Uno de los genes que apareció en ese análisis fue el YKL40, pero también habían otros genes», expresó el Dr. Aldape. Los genes que tienden a estar sobreexpresados en pacientes con una mala supervivencia representan objetivos terapéuticos. Si esos genes pueden ser neutralizados, las tasas de supervivencia podrían mejorar. Por otra parte, los pacientes que han sido identificados genéticamente con una enfermedad que no responde bien al tratamiento de referencia podrían ser seleccionados para recibir otros tratamientos. Un análisis de matrices (array) como el que realizaron el Dr. Aldape y sus colegas indica sólo una asociación entre un cierto marcador y, en este caso, la evolución del paciente. En los análisis, tales como los de micromatrices, que utilizan un número relativamente pequeño de muestras para buscar decenas de miles de marcadores, algunas de las asociaciones que se encuentren se deberán sólo al azar. Para resolver este problema de comparaciones múltiples, el Dr. Aldape y sus colegas comenzaron a observar los resultados de las matrices de otros investigadores para ver si identificaban los mismos genes. «Pudimos obtener cuatro conjuntos de datos independientes de las muestras de glioblastoma, y comparando los datos encontramos un conjunto de 38 genes que parecen ser pronósticos en muchos estudios», dijo el Dr. Aldape. Ahora los investigadores están tratando de validar los marcadores génicos usando muestras de tumores independientes provenientes de un ensayo clínico del Radiation Therapy Oncology Group (Grupo de Oncología Radioterápica). El Dr. Aldape dijo que el Centro de Marcadores Moleculares del M. D. Anderson puede ayudar en relación con estas muestras mirando a plataformas adicionales, entre ellas análisis de ADN (matrices de SNP) y de micromatrices. Firmas genéticas y respuesta de los tumores Los investigadores del Programa Farmacogenómico del Cáncer de Mama están aplicando técnologicá genómica para tratar de mejorar las respuestas de los pacientes a la quimioterapia adyuvante. Varios regímenes de quimioterapia adyuvante - entre ellos combinaciones de fluorouracilo, doxorubicina, ciclofosfamida (FAC); paclitaxel (T); docetaxel y capecitabina - son prácticamente iguales en términos de la evolución de los pacientes, y por lo tanto la elección de régimen se hace en función de la preferencia del médico. Según el Dr. Lajos Pusztai, Ph.D., profesor adjunto en el Departamento de Oncología Médica de Mama, cerca del 25% de los pacientes que son tratados con cualquiera de los mejores regímenes de quimioterapia preoperatorios para cáncer de mama no presentan enfermedad residual al cabo de seis meses de tratamiento y tienen una excelente supervivencia a largo plazo. Al usar los resultados de los análisis moleculares para adaptar los perfiles de expresión génica del cáncer de cada paciente con los distintos regímenes, los investigadores esperan mejorar la tasa de respuesta patológica completa hasta el 35% al 40%. El Dr. Fraser Symmans, profesor adjunto en el Departamento de Patología y director de un laboratorio clínico relacionado con perfiles de expresión génica, está trabajando con el Dr. Pusztai en el estudio sobre el cáncer de mama. Al realizar análisis de micromatrices de muestras de biopsias realizadas mediante aspiración con aguja fina, los investigadores han descubierto firmas genéticas relacionadas con la respuesta del tumor a los distintos regímenes de quimioterapia adyuvante. Recientemente, el grupo ha dado a conocer el descubrimiento y los primeros resultados de validación para un factor pronóstico de 30 genes que predice la respuesta a T-FAC. El trabajo presentado por Ken Hess, Ph.D., profesor adjunto en el Departamento de Bioestadística demostró que la prueba genómica es tan precisa como cualquiera de las pruebas diagnósticas en uso. Los investigadores del Programa Farmacogenómico del Cáncer de Mama están realizado ahora estudios de validación relacionados con los factores pronósticos para FAC y FAC más docetaxel y capecitabina y también están finalizando el diseño de un ensayo clínico en el cual los pacientes serán tratados en función de las firmas genéticas de sus tumores.
Durante las investigaciones, los científicos también identificaron un importante mecanismo de resistencia a los medicamentos, mediante el cual el gen que más influye sobre la respuesta a T-FAC es TAU, el cual bloquea el sitio de fijación de paclitaxel (que es un ingrediente clave en T-FAC) y reduce el efecto del medicamento. «Es así que de entre toda esta matemática de los experimentos con micromatrices surge un gen clave que es responsable, funcional y bioquímicamente, de buena parte del fracaso de obtener una respuesta completa», dijo el Dr. Symmans. «Por si solo, TAU es un factor pronóstico decente del éxito del tratamiento. Pero, combinando TAU con los otros genes que fueron identificados como una firma de 30 genes se obtiene un mejor factor pronóstico de respuesta a T-FAC». Los Dres. Symmans y Pusztai también están tratando de identificar un factor pronóstico de respuesta al tratamiento endocrino en pacientes con cáncer de mama con receptores de estrógeno usando métodos moleculares y bioestadísticos para identificar los genes que representan la actividad de los receptores de estrógeno en las muestras de biopsias. En 260 pacientes tratadas con sólo tamoxifeno por cinco años, los investigadores vieron una clara y fuerte asociación entre la expresión de ciertos genes y cuánto se beneficiaron las pacientes con el tratamiento. Según el Dr. Symmans, los métodos y las normas que están siendo establecidos en sus estudios de micromatrices de ARN son relevantes para los estudios proteómicos y de ADN que otros investigadores están realizando en el centro. «Otros están investigando a nivel de proteínas lo que nosotros estamos aprendiendo de las mediciones de ARN relativas a expresión génica en los ensayos clínicos sobre cáncer», dijo el Dr. Symmans. «Existe una buena sinergia a nivel científico y clínico». Traer la investigación molecular a la clínica La identificación de moléculas que cumplen una función en el desarrollo y la progresión del cáncer o en su respuesta al tratamiento es sólo el primer paso en el proceso de desarrollar aplicaciones clínicas relevantes. El camino que conduce del laboratorio a la aplicación clínica es a menudo largo y traicionero, y muchos investigadores deciden no tomarlo. «Muchos estudios de biomarcadores que datan de muchas décadas indican que podemos medir algo con bastante certeza y mostrar que un marcador en particular está asociado con un resultado específico, pero allí es donde termina el 95% de la literatura», dijo el Dr. Pusztai. «Necesitamos traducir estos estudios en pruebas clínicas útiles, para pasar de mostrar una asociación a crear pruebas reales que puedan ser usadas para tomar decisiones relativas a tratamientos». El Centro de Marcadores Moleculares trabaja con otros investigadores del M. D. Anderson en el diseño de los aspectos de aplicación de los ensayos clínicos. El Dr. Mills manifestó que el centro está trabajando con el Departamento de Bioestadística en el diseño de un nuevo ensayo clínico que integrará la identificación y validación de marcadores moleculares en los ensayos clínicos. «En esencia – dijo el Dr. Mills – la meta del Centro de Marcadores Moleculares es de realizar la promesa de la medicina molecular personalizada, es decir, el desarrollo de un plan de tratamiento específico a la constitución molecular de cada paciente». Es una meta elevada, pero prometedora, y ya estamos progresando en esa dirección.Si desea más información sobre este tema o si tiene preguntas acerca de los tratamientos, programas o servicios del M. D. Anderson, llame a la Línea de Información (800) 392-1611 (en los Estados Unidos) o al (713) 792-3245 (en Houston y afuera de los Estados Unidos). Otros artículos en el número de enero 2007 de OncoLog:
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