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Avances contra los trastornos mieloproliferativosPor Don Norwood
Hasta muy recientemente, los pacientes con trastornos mieloproliferativos – enfermedades hematológicas en las que las células hematopoyéticas de la médula ósea se desarrollan y funcionan anormalmente – enfrentaban una batalla cuesta arriba en sus tratamientos debido a la relativa poca frecuencia de estos trastornos. Como sucede con otras enfermedades raras, las compañías farmacéuticas han dudado a la hora de elaborar medicamentos para tratar los trastornos mieloproliferativos. Por esta razón, a pesar de que estos trastornos causan una multitud de problemas de salud y en algunos casos conducen a la leucemia aguda, se ha avanzado poco para hallar tratamientos eficaces – hasta que se hizo un reciente descubrimiento. Este descubrimiento de una mutación genética clave ha conducido al desarrollo de nuevos medicamentos que parecen controlar los trastornos mieloproliferativos y sus síntomas, dando nueva esperanza a los pacientes que sufren los efectos debilitantes de estas enfermedades. Los tres trastornos mieloproliferativos principales son la policitemia vera, la trombocitemia esencial y la mielofibrosis primaria. Los pacientes a menudo tienen síntomas como dolores de cabeza, fatiga, falta de aire, facilidad para la aparición de moretones o sangrados, petequias, pérdida de peso no justificada, sudores nocturnos y fiebre. Los síntomas propios de cada trastorno no son menos debilitantes. En los que padecen de policitemia vera, la sobreproducción de glóbulos rojos puede producir hinchazón del bazo y es posible que tengan picazón generalizada. En los pacientes con trombocitemia esencial, el exceso de producción de plaquetas puede hacer que la sangre se vuelva «pegajosa», enlenteciendo el flujo sanguíneo. Los pacientes con mielofibrosis primaria presentan cicatrización o engrosamiento de las fibras en la médula ósea, lo cual lleva a una menor producción de glóbulos rojos, anemia, y números bajos de plaquetas y glóbulos blancos; en consecuencia, el bazo se agranda al sustituir a la médula ósea en la producción de glóbulos sanguíneos. Baja incidencia, gran paso adelante Debido a la poca frecuencia de los trastornos mieloproliferativos, la mayoría de las organizaciones que hacen un seguimiento de la incidencia de las enfermedades no lo hacen con estos trastornos. Según los datos para 2001-2004 del programa Surveillance, Epidemiology and End Results (Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales), la incidencia combinada anual de los trastornos mieloproliferativos en los Estados Unidos fue de 2,1 por cada 100.000 personas. En comparación, la incidencia media anual del cáncer de próstata, mama, pulmón y colon y recto durante ese período fue de 172 por cada 100.000 hombres, 130 por cada 100.000 mujeres, 63 por cada 100.000 personas y 51 por cada 100.000 personas, respectivamente. La evolución y el pronóstico de los trastornos mieloproliferativos varean mucho, ya que algunos pacientes tienen que someterse sólo a un seguimiento cercano de la enfermedad, mientras que otros pacientes tienen una evolución rápida a una enfermedad de estadio avanzado o aún a una leucemia mielógena aguda. Además, los trastornos mieloproliferativos pueden presentarse a cualquier edad, y los investigadores todavía tienen que identificar las causas de ellos. Aún con tratamiento, estos trastornos pueden ser mortales. El descubrimiento que indujo a las compañías farmacéuticas y de biotecnología a desarrollar tratamientos más eficaces ocurrió en 2005, cuando los investigadores hallaron una mutación del gen JAK2 en porcentajes muy grandes de pacientes con los tres trastornos mieloproliferativos principales. Aunque las causas exactas de los trastornos siguen siendo desconocidas, el descubrimiento de la mutación dio como resultado la creación de inhibidores de JAK2, lo cual ha dado buenos dividendos para los pacientes. Descubierto inicialmente por un grupo de investigadores en Francia, el gen JAK2 está mutado en más del 90% de los pacientes con policitemia vera y en casi el 50% de los pacientes con trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria. Fisiológicamente, la proteína JAK2, una tirosina cinasa, desempeña un papel importante en el crecimiento celular. En los pacientes con la mutación en el gen JAK2, la proteína JAK2 está autofosforilada, es decir, está siempre activa, lo que resulta en la sobreproducción de glóbulos sanguíneos, dijo el Dr. Srdan Verstovsek, Ph.D., profesor adjunto en el Departamento de Leucemia en el M. D. Anderson. «La proteína JAK2 ayuda a transferir señales desde los factores de crecimiento que usualmente circulan en la sangre y que se unen los receptores de los factores de crecimiento en las superficies de las células», expresó el Dr. Verstovsek. Los receptores activan a JAK2, que luego es portador de señales mediante una cascada de proteínas al núcleo de la célula. Esto instruye a las células a crecer. Casi la mitad de los pacientes con trombocitemia esencial o mielofibrosis primaria no presentan la mutación JAK2. Sin embargo, los investigadores han encontrado que un pequeño porcentaje de estos pacientes tienen otras mutaciones y que los inhibidores de JAK2 también pueden ser beneficiosos para ellos, dijo el Dr. Verstovsek. Nueva esperanza de control En el breve período transcurrido desde el descubrimiento de la mutación JAK2, se han desarrollado y puesto a prueba clínicamente varios fármacos que inhiben JAK2. Estos fármacos incluyen INCB18424, XL019 y CEP701, que actualmente están siendo evaluados en estudios clínicos para pacientes con mielofibrosis primaria avanzada. El M. D. Anderson ha estado en la primera línea en materia de pruebas clínicas de los inhibidores de JAK2 para el tratamiento de los trastornos mieloproliferativos, dijo el Dr. Charles A. Koller, director médico del Centro de Leucemia y profesor en el Departamento de Leucemia. Actualmente, el Dr. Verstovsek está realizando varios ensayos clínicos de los inhibidores de JAK2 para los trastornos mieloproliferativos. Además, el número de pacientes con trastornos mieloproliferativos que está queriendo participar en ensayos clínicos en el M. D. Anderson ha aumentado considerablemente, de 34 en 2003 a 214 en 2006. «Nos dimos cuenta del potencial de formular medicamentos contra esta particular anormalidad y ayudamos a diseñar y obtener aprobación para estos estudios a través de la FDA (Administración de Drogas y Alimentos) de los Estados Unidos», dijo el Dr. Verstovsek. «Así que los estudios fueron ofrecidos a los pacientes de manera bastante rápida». El Dr. Koller enfatizó el rápido desarrollo de este medicamento señalando que el período transcurrido desde el descubrimiento de la mutación JAK2 al primer ensayo en seres humanos del inhibidor de JAK2 fue de sólo alrededor de 2,5 años. Esto es significativamente más corto que el tiempo típico requerido para desarrollar tratamientos en respuesta a descubrimientos científicos. Hasta el momento, los inhibidores de JAK2 que están siendo puestos a prueba parecen estar mejorando la calidad de vida de los pacientes con trastornos mieloproliferativos, lo cual no es ninguna pequeña proeza. Considere a los pacientes con mielofibrosis primaria que tienen un bazo agrandado. Un bazo agrandado puede penetrar en el espacio que normalmente ocupa el estómago, dijo el Dr. Koller. En consecuencia, cuando el paciente come, se siente lleno antes de haber comido una suficiente cantidad de alimentos, lo cual da como resultado una pérdida de peso. Antes del desarrollo de los inhibidores de JAK2, la única manera de aliviar un bazo agrandado en dichos pacientes era con una esplenectomía. Ahora, sin embargo, los inhibidores de JAK2 pueden regular el número de glóbulos sanguíneos que pasan por el bazo, evitando la acumulación de las células en el bazo y la hinchazón resultante. Los investigadores han observado disminuciones importantes y rápidas en el tamaño del bazo y del número de glóbulos blancos en circulación; esto ha llevado a la reducción o eliminación de muchos otros síntomas, entre ellos la falta de aire, fatiga, debilidad, picazón, dolor de huesos, rápida saciedad y pérdida de peso. El resultado final ha sido un mejor nivel de energía y estado general del paciente.
«Sabemos que al inhibir JAK2, podemos eliminar las manifestaciones de los trastornos mieloproliferativos», dijo el Dr. Koller. «Estoy convencido de que los inhibidores de JAK2 serán la clave para controlar estas enfermedades. Pienso que va a tener un impacto significativo en la calidad de vida de estos pacientes». El único inconveniente es que estos medicamentos interrumpen el normal funcionamiento de JAK2, lo que a su vez interrumpe el crecimiento celular normal. Sin embargo, el Dr. Koller cree que en los próximos 5 años, los investigadores elaborarán fármacos que no tengan este efecto negativo. La participación de los pacientes propulsa los adelantos El Dr. Verstovsek confirmó que los primeros resultados de los estudios de los inhibidores de JAK2 son muy positivos. «Nuestros resultados preliminares indican que estos medicamentos tienen el potencial de afectar a los pacientes de una manera positiva en un período de tiempo bastante corto», manifestó el doctor. «Además, muchos pacientes vienen al M. D. Anderson conociendo el potencial de estos medicamentos y por lo tanto tratan de registrarse en estudios específicos si son elegibles para participar en ellos». Grupos de defensa de los pacientes como CMPD Education Foundation (una organización que el Dr. Verstovsek conoce bien por integrar su junta médica asesora de seis personas) cumplen un papel importante para informar a los pacientes con trastornos mieloproliferativos sobre dichos ensayos. La fundación cuenta con un sitio Web (www.mpdinfo.org) y un boletín informativo para pacientes con trastornos mieloproliferativos. Esta fundación, junto con la MPD Foundation (www.mpdfoundation.org), es una avenida importante para que los pacientes se enteren de los ensayos clínicos. Debido a la poca frecuencia de los trastornos mieloproliferativos, es poco probable que los pacientes encuentren otras personas con estas enfermedades en sus vidas diarias. Sin embargo, mediante los esfuerzos de las fundaciones y la comunicación impartida desde el sitio Web del Departamento de Leucemia del M. D. Anderson, los pacientes con trastornos mieloproliferativos pueden enterarse de ensayos clínicos que dan nueva esperanza. «Hemos estado en contacto con pacientes con trastornos mieloproliferativos durante una década», expresó el Dr. Koller. «Es por esta razón que no hay escasez de pacientes. Estos pacientes han entendido que JAK2 es la clave en el asunto y quieren inhibirlo». A medida que se desarrolla la investigación en este campo, la relación cercana entre el Departamento de Leucemia y estos grupos de pacientes puede pagar dividendos aún mayores. Surge un panorama más claro Otro logro que ha beneficiado a los pacientes con trastornos mieloproliferativos es la mejor clasificación de estas enfermedades. Para ayudar a hacer el diagnóstico de trastornos mieloproliferativos más precisos, el M. D. Anderson ha trabajado con otras instituciones para actualizar y racionalizar los criterios de diagnóstico de las enfermedades. Entre los cambios, la situación de la mutación JAK2 de un paciente ahora se considera parte del proceso de diagnóstico. Esta determinación, que puede lograrse con un simple análisis de sangre, ayuda significativamente a hacer un diagnóstico correcto – previamente, ninguna sola prueba podía diferenciar efectivamente entre los trastornos mieloproliferativos y otras enfermedades similares de la médula ósea, manifestó el Dr. Verstovsek. Los resultados de esta colaboración serán publicados en la próxima edición del «libro azul» de neoplasmas hematológicos de la Organización Mundial de la Salud (World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics: Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues). Además, el M. D. Anderson ha organizado y participado en tres reuniones del International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment (Grupo Internacional de Trabajo para la Investigación y el Tratamiento de la Mielofibrosis). Estas reuniones fueron diseñadas para ayudar a los expertos en mielofibrosis a lograr un consenso acerca de varios asuntos en el tratamiento del trastorno. Como resultado, los expertos decidieron sobre un conjunto de criterios de respuesta clínica que deberían ser usados en los estudios clínicos de mielofibrosis. Estos criterios fueron publicados en 2006 y ahora se usan uniformemente en los ensayos clínicos. Como resultado de estas reuniones también se publicó recientemente una definición de la transformación de la trombocitemia esencial y la policitemia vera en mielofibrosis, un fenómeno que ocurre en un 25% de los pacientes; estos hallazgos también serán publicados en el libro azul de neoplasmas hematológicos de la Organización Mundial de la Salud. La transformación es importante debido a que la mielofibrosis está asociada con una expectativa de vida mucho más corta (5 a 7 años) que la trombocitemia esencial y la policiemia vera (20 años o más). «Estas son las cuestiones que han preocupado a esta comunidad por mucho tiempo», dijo el Dr. Verstovsek. «Ahora, con los nuevos descubrimientos y el esfuerzo común de todos lados para racionalizar los procedimientos para diagnóstico, tratamiento, definición, etc., el campo se está aclarando y se ha vuelto más fácil para el médico, de manera que ahora podemos registrar pacientes en estudios y ofrecer de manera uniforme tratamientos contra los trastornos mieloproliferativos potencialmente eficaces».Para más información, visite el sitio Web sobre trastornos mieloproliferativos del Departamento de Leucemia en www.mdanderson.org/diseases/mpd. Otros artículos en el número de enero 2008 de OncoLog:
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