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En busca de la respuestaPor John LeBas
La llegada de tratamientos hormonales, inhibidores de proteínas y otros medicamentos que atacan tipos específicos de cáncer ha dado una esperanza nueva a los pacientes con enfermedad metastásica. Al actuar en contra de las vías biológicas que permiten el crecimiento y proliferación de los tumores, estos tratamientos dirigidos están extendiendo la supervivencia de los pacientes con cáncer en estadios avanzados. Pero para algunos, la promesa de los tratamientos dirigidos puede estar fuera de su alcance de modo frustrante. Eso se debe a que estos medicamentos son más efectivos cuando se eligen para un tipo de enfermedad específica—lo cual no siempre es posible cuando un paciente tiene la misteriosa y desconcertante enfermedad conocida como cáncer de origen primario desconocido (CUP, por sus siglas en inglés). Las perspectivas del CUP frecuentemente son desalentadoras. Es lo suficiente grave que la enfermedad se haya diseminado al momento de ser diagnosticada, ya que el cáncer metastásico es notoriamente difícil de tratar. Aún peor, los pacientes con CUP y sus médicos nunca pueden estar seguros de saber con qué tipo de cáncer están tratando, por lo cual la elección de un tratamiento efectivo es, en el mejor de los casos, una conjetura hecha con cierta base. Menos del 25% de los pacientes con CUP están vivos después de un año. «Es un diagnóstico que, con razón, preocupa a los pacientes. Es un diagnóstico que preocupa a sus médicos. Y es por eso que vemos a tantos pacientes con la enfermedad aquí en el M. D. Anderson», dijo el Dr. Martin Raber, un profesor de oncología médica gastrointestinal en el M. D. Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, que trata cerca de 300 pacientes con CUP cada año. Sin embargo, el Dr. Raber y otros médicos clínicos están eliminando las conjeturas con respecto al tratamiento del CUP, gracias a imágenes de alta calidad, técnicas avanzadas de anatomopatología e inmunohistoquímica y el desarrollo de la ciencia de la identificación genética. Hoy en día, los pacientes con CUP tienen una mayor posibilidad de recibir un tratamiento efectivo, adaptado a sus necesidades, y la situación sólo mejorará a medida que se conozca más acerca de las características genéticas distintivas del cáncer. «El objetivo es entender cuál es la mejor terapia para cada paciente con CUP, de manera de poder prolongar la vida y mejorar la calidad de vida», dijo el Dr. Raber. «Pienso que en la próxima década, podremos hacer eso. Podremos elegir mejores tratamientos específicos en función de la identidad del cáncer». Común pero aún enigmático El CUP, en gran parte considerado como una manifestación única del cáncer, ha desafiado desde hace mucho tiempo la sabiduría imperante con respecto a las metástasis. Considere el ejemplo de un carcinoma que aparece en un hueso. Los carcinomas se originan en las células epiteliales, por lo cual el tumor no se pudo haber originado en el hueso—debe ser una metástasis introducida mediante invasión local o el torrente sanguíneo desde un tumor primario distante. Si no se puede encontrar un carcinoma primario durante una exploración física o a través de imágenes, el caso se considera un CUP. Es difícil determinar la incidencia exacta del CUP en los Estados Unidos, a pesar de que la tasa estimada es aproximadamente del 2% al 4% de todos los casos de cáncer, o varios miles al año, según el U.S. National Cancer Institute (Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos). Aunque la mayoría de los casos de CUP son adenocarcinomas, los casos cubren todo el espectro de los tipos de cáncer. «El CUP es un grupo de tumores muy heterogéneo», dijo la Dra. Gauri Varadhachary, una investigadora del CUP y profesora adjunta de oncología médica gastrointestinal. «La pregunta que a menudo nos hacemos es ¿qué indicaciones podemos obtener de las imágenes y los análisis de laboratorio para desarrollar un lista corta de los posibles perfiles de los tumores primarios que puedan después ayudarnos a tratar la enfermedad más específicamente? Para algunos tipos de cáncer, donde el tratamiento no es tan eficaz, la respuesta no es tan importante. Pero eso está cambiando debido al surgimiento de tratamiento dirigidos específicos para un tumor». Hasta el último par de décadas, los oncólogos contaban con pocas herramientas de diagnóstico con la precisión, especificidad y sensibilidad necesarias para encarar el CUP. Tumores primarios muy pequeños podían escapar el alcance de modalidades de diagnóstico por imagen menos sofisticadas. Por este motivo, los pacientes eran generalmente tratados sistémicamente con un amplio espectro de antineoplásicos—un enfoque no específico que estaba lejos de ser ideal dada la toxicidad y eficacia variable asociada con diferentes regímenes de quimioterapia. Sin embargo, con el avance de la tecnología, los oncólogos fueron capaces de tomar decisiones mejor fundamentadas con respecto a tratamientos. Según el Dr. Raber, el adelanto más valioso fue el desarrollo de modalidades de diagnóstico por imagen más accesibles y de alta calidad, tales como la fusión de la tomografía por emisión de positrones y la tomografía (axial) computarizada conocida como TEP/TC. Esta técnica ilumina sitios con actividad cancerosa en su ubicación precisa. Gracias a las mejores imágenes—y al amplio uso de las mismas—un número creciente de pacientes con CUP son eventualmente diagnosticados con un tumor primario, permitiendo que sus tratamientos sean mejor adaptados. Otro elemento importante en la búsqueda de un tumor primario es el examen anatomopatológico, ya que los tumores moderadamente a bien diferenciados pueden ser a menudo identificados. También ha sido importante la mejora de las tinciones inmunohistoquímicas que detectan marcadores de proteínas que se saben están asociados con tipos de cáncer específicos. Junto con las técnicas de diagnóstico por imagen y los resultados anatomopatológicos, las tinciones inmunohistoquímicas han ayudado a los médicos a dividir eficazmente a los pacientes en subconjuntos según el tejido de origen probable, y, a partir de ahí, elegir las mejores opciones de tratamiento. Los oncólogos aún no entienden plenamente porqué algunos tumores primarios no se pueden detectar a pesar de la proliferación de la metástasis. Con el transcurso del tiempo, se han propuesto muchas posibles explicaciones para este misterio perdurable, entre ellas:
La verdad pudiera estar en algún lugar en medio de las varias teorías. Para el Dr. Raber, las posibles razones para que se presente la enfermedad son interesantes pero no primordiales. «Nuestra meta no es identificar al tumor primario, sino elegir el mejor tratamiento que prolongue la vida de un paciente». Siguiendo las pistas
Dada la complejidad y heterogeneidad de los casos de CUP, el M. D. Anderson depende en un enfoque de equipo para tratar la enfermedad. Típicamente los casos son encaminados a través del Centro Gastrointestinal. Primero, un anatomopatólogo estudia muestras anatomopatológicas previas para asegurarse de que no se han pasado por alto indicadores del origen primario. Luego, las imágenes del paciente son examinadas con el mismo propósito. Si el origen primario se sigue considerando desconocido, el paciente será visto por uno de los especialistas en CUP de la institución. Durante el tratamiento, estos médicos consultan con otros colegas cuyas especialidades incluyen el diagnóstico por imagen, la anatomopatología y la cirugía. Algo que los especialistas tratan de determinar al principio es si un caso se adapta a alguno de los excepcionales patrones metastásicos que han sido documentados en relación con el CUP. «La historia nos ha enseñado que en el caso de enfermedades ‘parecidas’, podemos tratarlas como un tumor primario conocido», expresó el Dr. Raber. Por ejemplo, si una mujer presenta adenocarcinoma metastásico en la axila, se le da tratamiento contra el cáncer de mama. Un hombre con carcinoma escamoso metastásico arriba de la región supraclavicular es tratado como si tuviese carcinoma escamoso primario de cabeza y cuello. Se puede esperar que estos pacientes respondan como los pacientes que tienen metástasis de origen conocido, dijo el Dr. Raber. Inmunohistoquímica Si la presentación clínica no proporciona ninguna pista útil, los médicos pueden recurrir a la creciente selección de sofisticadas tinciones inmunohistoquímicas que pueden identificar proteínas expresadas por tipos de cáncer específicos. «Por ejemplo, el marcador inmunohistoquímico TTF1 está asociado usualmente con el cáncer pulmonar, y los pacientes con CUP con este marcador son tratados con un régimen contra el cáncer pulmonar», manifestó la Dra. Varadhachary. «Los pacientes con cánceres positivos a la citoqueratina 20 y negativos a la citoqueratina 7 son tratados con un régimen ampliado contra el cáncer de colon». Pero las tinciones inmunohistoquímicas tienen limitaciones y no son específicas, ya que diferentes tipos de cáncer pueden expresar las mismas proteínas. «Actualmente, para una mayoría de pacientes con CUP, las tinciones nos proporcionan alguna dirección, pero no la respuesta. Además, no hay una validación directa de los resultados de los análisis a menos que aparezca un tumor primario latente, un fenómeno que ocurre en sólo 2%–3% de los pacientes con CUP», expresó la Dra. Varadhachary. Uno de los objetivos de los especialistas en CUP es desarrollar un sistema escalonado para las tinciones inmunohistoquímicas. Con docenas de análisis disponibles, no es factible realizar cada uno para cada caso de CUP. Sin embargo, si el conocimiento acerca de los CUP comunes pudiera ser traducido en lineamientos para análisis inmunohistoquímicos, los médicos clínicos podrían empezar con las tinciones con mayores probabilidades de aportar información útil, basado en las características de un caso determinado. Identificación genética Lo que ahora se está perfilando como un potencial gran avance en el tratamiento del CUP es el uso de ensayos (o análisis) investigativos moleculares para producir un retrato genético de los tumores metastásicos. La creencia es que el análisis genotípico dará una idea mucho más específica del tejido donde se origina que la inmunohistoquímica por si sola. Los investigadores del M. D. Anderson ahora están poniendo a prueba ensayos investigativos moleculares en diferentes tipos de cáncer mediante la comparación de los datos del ensayo con los de la inmunohistoquímica. La meta es ver si la identificación genética puede mejorar los subconjuntos establecidos mediante la inmunohistoquímica. «Necesitamos demostrar si estos ensayos pueden ser usados para ayudarnos a determinar el tumor primario, y si usamos ese determinante molecular para decidir qué quimioterapia usar, ¿es esto útil?», dijo el Dr. Raber. Desafíos futuros A pesar de las técnicas tan prometedoras, el progreso contra el CUP sigue enfrentando los mismos desafíos básicos del pasado. No hay grandes asociaciones de pacientes, como existen para la mayoría de los otros tipos de cáncer prominentes, que hagan presión para obtener un mayor financiamiento e investigación. Y, debido a la naturaleza del CUP, no hay manera de probar que un determinado enfoque tiene éxito, lo cual limita aún más las oportunidades de financiamiento. La experiencia anecdótica indica que los pacientes con CUP están viviendo más tiempo, pero ningún estudio reciente ha evaluado los efectos de las nuevas técnicas en la supervivencia, según el Dr. Raber. Además, la información relevante en la literatura puede ser escasa de modo frustrante. Por ejemplo, si un paciente presenta una lesión metastásica en el cuero cabelludo y ningún otro indicio de enfermedad, es poco probable que exista un cuerpo de datos sobre la misma afección, expresó la Dra. Varadhachary. Esencialmente, la ciencia del CUP sigue siendo un proceso de validación indirecta—tomar en cuenta todas las pistas que conduzcan al origen primario de un cáncer, decidir acerca del mejor camino a seguir y esperar una respuesta positiva. «Aún hay mucho de arte en el tratamiento de los casos de cáncer primario desconocido», dijo el Dr. Raber. «Cuando tratamos a un paciente, tenemos que ser humildes y darnos cuenta de que podemos estar en la pista equivocada y que tal vez necesitemos cambiar de enfoque. Después de todo, por algo se llama cáncer primario desconocido».
Para más información, comuníquese con la Dra. Varadhachary al 713-792-2828, el Dr. Raber al 713-563-2192, o la New Patient Referral Office (Oficina de derivación de pacientes nuevos) al 1-877-632-6789. Otros artículos en el número de marzo 2008 de OncoLog:
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