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Reparando los estragos causados por el cáncerPor Sunita Patterson En el pasado, durante las resecciones de tumores, los cirujanos contaban con pocas opciones para la reparación de heridas de gran magnitud en el torso que presentaban un alto riesgo de infección. A veces lo mejor que podía ofrecerse era un resultado poco deseable a nivel estético o incluso una herida permanentemente abierta que requería cambios continuos de vendaje. Para pacientes con cáncer que necesitan una reparación tan extensa, los cirujanos plásticos ahora tienen una solución—una que se proyecta sobre los avances de la ingeniería de tejidos en pacientes que presentan quemaduras graves. De manera similar al proceso en que los sustitutos cutáneos pueden reemplazar la piel dañada del paciente y luego provocar la regeneración de tejido nuevo, las heridas del torso ahora pueden repararse mediante materiales que no sólo resisten infecciones sino que también impulsan al organismo del propio paciente a regenerar el tejido muscular aponeurótico. El M. D. Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas ha sido un líder en el desarrollo y evaluación de esta técnica para la ingeniería de tejidos en el torso. Se necesitan tres elementos básicos en la ingeniería de tejidos, estableció el Dr. Charles E. Butler, cirujano plástico y profesor del Departamento de Cirugía Plástica del M. D. Anderson. Dichos elementos son (1) una matriz o andamio que pueda servir como soporte para el tejido nuevo, (2) células cultivadas y (3) sustancias tales como factores de crecimiento, material genético u hormonas que fomenten el crecimiento de las células sobre el andamio y su diferenciación en tipos específicos de tejidos. El trabajo del Dr. Butler con tejidos regenerativos comenzó en la década del 90, cuando desarrolló combinaciones de matrices y células que se organizan para formar una estructura muy próxima a aquella de la piel normal, con una capa dérmica y epidérmica. Durante los últimos 10 años en el M. D. Anderson, ha estado desarrollando diferentes maneras de utilizar matrices dérmicas similares en forma interna, para una reconstrucción estructural.
Dichas técnicas, utilizadas tanto en forma individual como en combinación con técnicas complejas de reconstrucción con colgajos, ahora benefician a pacientes con hernias ventrales; defectos problemáticos en la pared torácica, abdomen y en la pelvis provocados por resecciones tumorales; y otros defectos del torso vinculados al cáncer. Estas heridas son difíciles de cerrar, son propensas a infecciones y alguna vez se consideraron imposibles de reparar sin una tasa de morbilidad de pacientes considerable. Material reparador con doble función Para reparar defectos estructurales en el torso, los cirujanos utilizan una serie de materiales con alta resistencia a la tensión. Las mallas sintéticas quirúrgicas y protésicas, tales como aquellas hechas de polipropileno tejido o politetrafluoroetileno, son comunes pero poseen diversas limitaciones, la más importante es un riesgo incrementado de infección. El Dr. Butler ha obtenido resultados superiores con matrices dérmicas acelulares, tanto de humanos (HADM, por sus siglas en inglés) como de porcino (PADM, por sus siglas en inglés). Estos materiales disponibles en el mercado se originan a partir de piel de cadáveres humanos o porcinos que se somete a descelularización y a esterilización y deja atrás la matriz extracelular—una matriz de tejido ubicuo, inespecífico presente en todos los mamíferos. El Dr. Butler, además de otros profesionales, descubrió que en la reparación de las heridas del torso, dichas matrices pueden desempeñar una doble función, tanto como material de reparación como de estructura. Después de que se coloca la HADM o PADM en el cuerpo como parte de una reparación quirúrgica, las células y los vasos sanguíneos comienzan rápidamente a crecer dentro de la misma y la matriz experimentará una recelularización y revascularización. Con el paso del tiempo, se integra al tejido muscular aponeurótico del cuerpo. «Esto es verdadera ingeniería de tejidos in vivo», afirmó el Dr. Butler. «El cuerpo del paciente es el biorreactor. Se inserta la matriz, y el micro entorno en el que se encuentra la matriz indica el tipo de tejido que forma. Las células propias del paciente se insertan al igual que los vasos sanguíneos y pronto todo comienza a funcionar y se parece más a su propio tejido. Eso es lo fascinante de este proceso. En verdad, es difícil darse cuenta, un año después de la reparación quirúrgica con HADM o PADM, incluso bajo un microscopio, dónde termina la matriz regenerada que se introdujo y dónde comienza el tejido original propio del paciente». Los beneficios de un andamio biológico Por medio de seguimientos clínicos, estudios comparativos en modelos animales y análisis histológicos en biopsias de tejidos, el Dr. Butler y sus colegas han obtenido amplios conocimientos respecto a las técnicas que funcionan adecuadamente en la reparación de heridas de torso, por qué funcionan y cómo podrían funcionar aún mejor. En casos difíciles, ha descubierto diversas ventajas del uso de andamios biológicos—específicamente, HADM y PADM—en lugar de mallas sintéticas. Cuando se coloca una malla sintética en una herida contaminada, o cuando una herida sufre una ruptura y la malla queda expuesta, ésta a menudo se infecta y con el tiempo deberá extraerse. Por el contrario, el Dr. Butler ha descubierto que las matrices biológicas poseen una resistencia inherente a las infecciones y, en caso de que ocurra una infección, es mucho más fácil de tratar, casi siempre sin necesidad de un procedimiento quirúrgico. Por lo tanto, las matrices biológicas se pueden utilizar cuando existe algún grado de contaminación bacterial en la herida o un riesgo de contaminación. En verdad, las matrices biológicas son tan resistentes a las infecciones que bajo algunas circunstancias pueden hasta dejarse al descubierto y tratarse como heridas abiertas. El Dr. Butler ha tratado pacientes en quienes la piel no podía cerrase sobre la reconstrucción de la matriz biológica, de manera que la herida se cubrió con un vendaje—y a pesar de que la matriz se encontraba expuesta, la herida cicatrizó por sí sola. Otro beneficio de los materiales biológicos es que son propensos a resistir adhesiones intestinales, un hallazgo que el Dr. Butler ha confirmado por medio de estudios de laboratorio y publicado. Por otra parte, el cuerpo percibe las mallas sintéticas como un objeto extraño, de manera que sus componentes se encapsulan con el paso del tiempo a causa de abundante tejido cicatricial anormal. Cuando se utilizan mallas sintéticas para reparar heridas directamente sobre los intestinos, la cicatrización puede provocar adhesiones capaces de torcer el intestino, lo que provoca una obstrucción o una rotura en la pared intestinal y conduce a un absceso o fístula. La cicatrización y las adhesiones intestinales pueden hacer que una nueva operación resulte aún más difícil que la cirugía original. Para los pacientes tratados en el M. D. Anderson es importante que exista una probabilidad reducida de infección y adhesiones, debido a que muchos de ellos sufrieron rupturas intestinales, poseen heridas abiertas a causa de grandes resecciones tumorales o corren un alto riesgo de sufrir complicaciones en lo que respecta a la cicatrización de heridas a causa de inmunosupresión, cirugías anteriores o tratamiento de radiación postquirúrgica. Mediante HADM y PADM, el Dr. Butler ha sido capaz de llevar a cabo reconstrucciones de torso en un gran número de pacientes que presentaban dichas complicaciones—pacientes en los que la cirugía con malla sintética sería contraindicada. Recordó, por ejemplo, a una paciente tratada por cáncer de ovario que tenía una fístula enterocutánea.
«Vivía a diario con una hernia voluminosa y una bolsa para ostomía, y nadie mostraba interés por operarla debido a que se trataba de una herida contaminada con una hernia incisional de gran tamaño», estableció el Dr. Butler. Por medio del uso de HADM, el doctor fue capaz de reparar el defecto muscular aponeurótico y la deficiencia cutánea durante la misma operación, sin complicaciones. De manera similar, ha visto pacientes con grandes hernias ventrales que los cirujanos se rehusaban a reparar por elección debido a comorbilidades en pacientes o a las características extremadamente desafiantes de los defectos. Con la ayuda de las matrices biológicas y una separación de componentes mínimamente invasiva (una técnica de la cual el Dr. Butler fue pionero), ha sido capaz de reparar las heridas de dichos pacientes. «De manera que hemos podido causar un impacto altamente positivo en sus vidas», afirmó el doctor. Hacer de algo bueno, algo mejor En el 2005, el Dr. Butler publicó un informe sobre una de las primeras series de pacientes que corrían un alto riesgo de sufrir complicaciones relacionadas con la malla y que se sometieron a reconstrucciones complejas de torso por medio del uso de HADM. Recientemente, un estudio actualizado perteneciente al mismo grupo de 13 pacientes, al presente con un mayor seguimiento (una media de 43,7 meses para aquellos que no murieron de cáncer), confirmó que HADM puede utilizarse exitosamente en reconstrucciones difíciles en donde tratamientos previos con radiación, el contacto con vísceras o la contaminación de la herida constituyen un problema. Además de ésta y otras investigaciones clínicas, el Dr. Butler también está llevando a cabo estudios de laboratorio. Se encuentra especialmente interesado en comprender la forma en que las células crecen en las matrices para generar tejido nuevo. «¿De dónde provienen las células—del límite aponeurótico, de la grasa subcutánea o de la cavidad abdominal?» explicó el doctor. «¿Con qué rapidez se originan? ¿Cuán completa es la recelularización y la revascularización? Deseamos saber qué es lo que realmente sucede de manera que podamos aprovechar y utilizar y optimizar esta respuesta». El Dr. Butler también se encuentra interesado en saber si el proceso de recelularización y revascularización puede mejorarse. En un novedoso modelo singénico de rata, estudia actualmente si la introducción estratégica de células madre derivadas del tejido adiposo mejora el resultado. «Queremos determinar si las heridas cicatrizan más rápido, con mayor resistencia o mejor, o si el tejido conserva mejor su forma a largo plazo», afirmó el doctor. «Creo que existen posibilidades para la terapia celular para ayudar a pacientes comprometidos con heridas o infecciones difíciles». Un andamio personalizado proveniente del laboratorio En un esfuerzo paralelo de investigación, el Dr. Butler ha estado colaborando con Anshu Bagga Mathur, Ph.D., directora de investigación de los Laboratorios para Regeneración de Tejidos e Ingeniería Celular Molecular y profesora adjunta del Departamento de Cirugía Plástica, a fin de crear un material para el andamio aún mejor—uno que pueda personalizarse de acuerdo con el área de la herida o con el paciente. «A través de HADM o PADM, no podemos modificar muchas de las propiedades inherentes de la matriz derivada de tejido», explicó el Dr. Butler. «Es lo que es. Nos agradaría tener un mayor control sobre las características del andamio en base al tipo de reconstrucción que necesitamos llevar a cabo».
En trabajos anteriores, la Dra. Mathur estudió las interacciones célula-sustrato—la forma en que una célula se comporta y se puede someter a ingeniería cuando se la sujeta a una superficie o material—así como la reformulación de fibras de seda en matrices. En el M. D. Anderson, ha combinado dichas áreas de investigación con el fin de desarrollar una colección de andamios que incorporen fibroína, la porción de proteína fibrosa de la fibra de seda, y quitosano, un glicosaminoglicano que imita a las matrices biológicas. «Según la forma de combinación de los dos componentes, se obtienen diferentes propiedades mecánicas y una microestructura diferente», estableció la Dra. Mathur. El propósito es poder verter la solución en un molde o manipular su estructura «de nanoescala a macroescala» aplicando fuerzas eléctricas de manera que el andamio que se origina posea la nanoestructura que las células reconocen y una macroestructura que se adapte a la forma geométrica específica de un paciente. Los andamios no solamente son personalizados, sino que eliminan la necesidad de recolectar material de una fuente humana o animal. La Dra. Mathur acuñó el término «biología sometida a ingeniería» para los andamios. «Éstos poseen una derivación biológica, pero nosotros sometemos la estructura a procesos de ingeniería (nano a macro)», explicó la doctora. La Dra. Mathur ha estado evaluando estos andamios desde el año 2004en estudios con animales. En el 2006, junto con Andrea S. Gobin, Ph.D., los Dres. Mathur y Butler publicaron los resultados concernientes a biología sometida a ingeniería para la reparación de hernias ventrales en un modelo de conejillo de Indias; una beca de innovación otorgada por el U. S. National Institute on Aging (Instituto Nacional Sobre el Envejecimiento) respalda un mayor desarrollo de la aplicación. La Dra. Mathur también ha colaborado con otros cirujanos plásticos en el M. D. Anderson para desarrollar biología sometida a ingeniería para la regeneración ósea en ovejas, la administración nanoterapéutica por medio de colgajos de tejido en ratones y el crecimiento direccional de microvasculatura en el mesenterio de ratas. «Descubrimos que en dichos modelos el andamio de fibroína de seda–quitosano respalda el crecimiento de aponeurosis y huesos y dirige la migración de células endoteliales para el crecimiento vascular, haciendo alusión a la capacidad regenerativa total del material», afirmó la Dra. Mathur. «El micro entorno en donde se implanta el andamio determina el tipo de tejido que se formará». La Dra. Mathur y el Dr. Butler evalúan en la actualidad los andamios biológicos sometidos a ingeniería en un modelo muscular aponeurótico de pared abdominal en conejillos de Indias. La Dra. Mathur asimismo utiliza el mismo material para formar nanopartículas biodegradables que contienen agentes terapéuticos contra el cáncer; hasta ahora, los resultados indican ampliamente que la eficacia de fármacos encapsulados en el material se incrementa con el uso de este método de administración en combinación con una mayor retención intracelular y una biodisponibilidad incrementada. La patente para la formulación se encuentra pendiente. «Se trata de un material multifuncional debido a sus propiedades biomiméticas», observó la Dra. Mathur. La colaboración entre los Drs. Butler y Mathur benefició el desarrollo de nuevos andamios, así como la comprensión mejorada acerca de la manera más adecuada de utilizar mallas y matrices disponibles a nivel comercial. La Dra. Mathur observó, «Somos muy afortunados por encontrarnos en el M. D. Anderson y trabajar con los cirujanos plásticos reconstructivos. Los cirujanos deben contar con formas novedosas de superar las cuestiones que vayan surgiendo a medida que realizan reparaciones. Cuando llevamos a cabo cualquier estudio en el laboratorio, tenemos eso en cuenta». Dejando de lado el laboratorio y volviendo al quirófano, muchos pacientes ya se han beneficiado. «Utilicé esta técnica en el día de hoy», comentó el Dr. Butler. «La utilicé ayer y la utilizaré mañana. Y con los avances que se logran a partir de nuestra investigación clínica, aplicada y en ciencias básicas, las recompensas para nuestros pacientes se incrementarán aún más en el futuro».Para más información, comuníquese con el Dr. Butler al 713-794-1247. Otros artículos en el número de abril 2009 de OncoLog:
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