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Extraído de OncoLog, octubre 2010, Vol. 55, Nro. 10

Gráfico: Alcance Brújula, un suplemento trimestral a OncoLog, discute tipos de cáncer para los cuales ningún tratamiento estándar existe o más que un tratamiento estándar está disponible. Nuestro objetivo es de ayudar a lectores entender mejor los matices de gestión para tales enfermedades y las variables que los especialistas del MD Anderson consideran al aconsejar pacientes acerca de alternativas de tratamiento.

Cáncer de colon en estadio II: ¿terapia adyuvante?
Después de la cirugía, algunos pacientes se benefician con la quimioterapia

Por Sunni Hosemann

Introducción

El tratamiento principal para el cáncer de colon en estadios I–III consiste en la resección quirúrgica. Existe acuerdo en que la cirugía sola es adecuada para tratar la enfermedad en estadio I según el American Joint Committee on Cancer (Comité Conjunto Americano del Cáncer), en la cual el tumor se encuentra limitado dentro de la submucosa o muscularis propia, y que terapia adicional es necesaria para tratar la enfermedad en estadio III, que por definición ha invadido los ganglios linfáticos regionales. Pero para el cáncer de colon en estadio II—que incluye tumores que han invadido el organismo más allá de la muscularis propria pero no han comprometido a los ganglios linfáticos o han hecho metástasis en lugares distantes—los ensayos clínicos hasta la fecha no han brindado una directiva de tratamiento clara. Las actuales pautas estándar brindan a los médicos clínicos las opciones de quimioterapia adyuvante u observación sola tras la cirugía para esta categoría intermedia de la enfermedad, la cual representa un cuarto de todos los casos de cáncer de colon.

El objetivo de la quimioterapia adyuvante es eliminar toda célula cancerosa sin detectar que pudiera quedar luego de la resección quirúrgica, con la intención de reducir el riesgo de recurrencia de la enfermedad. Según el Dr. Scott Kopetz, un profesor adjunto en el Departamento de Oncología Médica Gastrointestinal en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, los pacientes con cáncer de colon en estadio II tienen un buen pronóstico general, con un índice de supervivencia total a los 5 años de aproximadamente 85%. Dado que la quimioterapia misma no está exenta de riesgos y la terapia adyuvante típicamente requiere 6 meses de tratamiento, los médicos desean evitar administrar la quimioterapia adyuvante a pacientes que no obtendrían beneficios significativos de ella. El desafío yace en decidir qué personas sí se beneficiarían.

Para los pacientes que posiblemente puedan obtener beneficios de la terapia adyuvante, los regímenes de quimioterapia disponibles incluyen el 5-fluorouracilo (5-FU) solo y la quimioterapia combinada. No obstante, cuando el beneficio de la quimioterapia es menos cierto, decidir sobre un curso de tratamiento para un paciente individual con enfermedad en estadio II implica un complejo análisis de la relación riesgo-beneficio y una conversación profunda con el paciente sobre las opciones, según el Dr. Michael Overman, un profesor adjunto en el Departamento de Oncología Médica Gastrointestinal.

Comprender las evidencias

Hasta la fecha, grandes ensayos aleatorizados y meta-análisis no han logrado demostrar beneficios significativos relacionados con la supervivencia de la quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio II. No obstante, los ensayos de las terapias adyuvantes con extensión suficiente como para generar resultados significativos apenas si se concentran específicamente en pacientes con enfermedad en estadio II. La mayoría de estos ensayos de fase III comparaban la observación después de la cirugía con el adyuvante 5-FU (el estándar duradero) y con frecuencia incluían pacientes con enfermedad en estadio III. Asimismo, la Dra. Cathy Eng, una profesora adjunta en el Departamento de Oncología Médica Gastrointestinal, señaló que muchos de los ensayos finales tuvieron lugar antes que se empleara el régimen estándar más reciente—oxaliplatino, 5-FU y leucovorina (FOLFOX). «El oxaliplatino se aprobó en 2004», dijo la Dra. Eng. «Todos los ensayos anteriores a ese año consistían sólo en el agente único 5-FU».

Según el Dr. Kopetz, aunque varios estudios que a nivel estadístico no tenían poder demasiado elevado no han demostrado evidencias significativas de una supervivencia prolongada con la quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio II, se detectó un riesgo de recurrencia menor en forma retrospectiva en el ensayo MOSAIC de la terapia adyuvante FOLFOX en pacientes con enfermedad en estadio II de alto riesgo. «De modo que mientras no contemos con pruebas definitivas de beneficios relativos a la supervivencia, hay razones con credibilidad para considerar que existen ciertos beneficios significantes para los pacientes con enfermedad en estadio II», dijo el Dr. Kopetz. De hecho, paneles de expertos de la National Cooperative Cancer Network (Red Nacional Cooperativa de Cáncer) y la American Society of Clinical Oncology (Sociedad Americana de Oncología Clínica) han recomendado que la terapia adyuvante para la enfermedad en estadio II debe considerarse y discutirse con los pacientes. Ambos paneles recomiendan fervientemente que tal tratamiento se aplique dentro de los ensayos clínicos, si fuera posible.

Factores de pronóstico

Si un paciente con cáncer tiene probabilidades de beneficiarse o no de la quimioterapia adyuvante depende del riesgo de recurrencia de la enfermedad. En el caso del cáncer de colon en estadio II, varios factores patológicos y clínicos muy conocidos se asocian con un mayor riesgo de recurrencia.

Quizás el factor inicial a considerar sea un marcador molecular para la inestabilidad microsatelital (MSI, por sus siglas en inglés), una alteración que resulta en una duplicación defectuosa de las cadenas de nucleótidos repetitivas en el ADN de las células tumorales—señalando un mecanismo deficiente de reparación por incompatibilidad de ADN. Las pruebas estandarizadas por el U.S. National Cancer Institute (Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos) incluyen un panel de cinco marcadores microsatelitales (BAT-25, BAT-26, D2S123, D5S346 y D17S250). Los tumores son clasificados como MSI de alta frecuencia (MSI-H) en caso de que dos o más marcadores sean inestables, como MSI de baja frecuencia (MSI-L) en caso de que solo uno lo sea y como estable microsatelital (MSS) en caso de que no se detecte inestabilidad en ninguno de los cinco marcadores. Actualmente se realiza en forma rutinaria la inmunohistoquímica a fin de verificar la pérdida de componentes clave del mecanismo de reparación por incompatibilidad de ADN, que puede también indicar la presencia del fenotipo MSI-H.

Graphic: Treatment flowchart

Independientemente de la categoría MSI del paciente, varios factores se consideran como signos de un mayor riesgo de recurrencia. Los mismos son:

Categoría T: Una indicación de la profundidad de la invasión del tumor, la categoría T se considera un marcador de pronóstico importante. Por definición, los cánceres de colon en estadio II son T3 o T4 y los tumores T4 se asocian con un mayor riesgo de recurrencia. Los tumores T4 son aquellos que se extienden a las estructuras adyacentes (T4a) y aquellos que perforan el peritoneo visceral (T4b). La perforación grave se asocia con morbidez sustancial e incluso con la muerte a partir de un evento inmediato como también con un alto riesgo de recurrencia del cáncer de colon. Sin embargo, las microperforaciones advertidas a nivel patológico también se asocian con resultados deficientes.

Análisis inadecuado de los ganglios linfáticos: El estado de los ganglios linfáticos es un marcador de riesgo importante, pero el número de ganglios evaluados también tiene un valor pronóstico. La Dra. Eng dijo que 16 de los 17 estudios incluidos en una reciente revisión sistemática demostraron que la mayor supervivencia de los pacientes con cáncer de colon en estadio II estaba asociada con una mayor cantidad de ganglios linfáticos evaluados. Un estudio demostró que la supervivencia total a los 8 años aumentó del 56% cuando se tomaron muestras de 10 o menos ganglios al 90% cuando se evaluaron más de 40 ganglios. Las pautas actuales dadas por la American Society of Clinical Oncology (Sociedad Americana de Oncología Clínica), el American College of Surgeons (Colegio Americano de Cirujanos), y el National Quality Forum (Foro Nacional de Calidad) recomiendan la evaluación de por lo menos 12 ganglios linfáticos para poder lograr una evaluación adecuada—la evaluación de menos ganglios constituye un factor de riesgo para la recurrencia de la enfermedad, incluso si los ganglios examinados tienen un resultado negativo.

Invasión linfovascular: La evidencia a nivel patológico de las células tumorales en la microvasculatura o los vasos linfáticos se considera como un importante factor de riesgo de pronóstico para la recurrencia.

Grado del tumor: Los tumores que se clasifican como pobremente diferenciados o no diferenciados tienen un pronóstico menos alentador que los que se consideran bien o moderadamente diferenciados.

Obstrucción intestinal: Los pacientes que presentan obstrucciones intestinales a nivel clínico se consideran que tienen una característica adversa de la enfermedad.

Finalmente, las variables además de los factores tumorales, como la edad y el estado de salud general, deben considerarse en cada paciente. Para dos pacientes con características tumorales idénticas, las decisiones relacionadas con el tratamiento posiblemente difieran del paciente que goce de buena salud y del que tenga una comorbilidad significativa porque se debe considerar la tolerancia a la quimioterapia de cada paciente.

Elecciones relativas a la quimioterapia

Cuando se toma la decisión de emplear la quimioterapia adyuvante, deben hacerse otras elecciones, como si una terapia con un solo agente será suficiente o se necesita administrar una combinación más potente (y por ende más tóxica) y si usar un agente oral o uno que necesite infusión.

Durante las últimas 2 décadas, el 5-FU ha sido la base de la terapia adyuvante para el cáncer de colon, primero como un agente único, luego en combinación con levamisol y más después con leucovorina. La última combinación demostró ser superior y ha sido el tratamiento adyuvante estándar para el cáncer de colon en estadio III desde 1998. El oxaliplatino se agregó a esta combinación (produciendo FOLFOX) en el ensayo MOSAIC del año 2004. FOLFOX se aceptó como un régimen para la terapia adyuvante estándar aprobada para el cáncer del colon en estadio III luego de demostrar una drástica disminución (23%) en el riesgo de recurrencia y una mejora en el índice de supervivencia total a los 6 años.

Los regímenes de quimioterapia adyuvante estándar recomendados para el cáncer de colon en estadio II son FOLFOX y el agente único 5-FU o capecitabina. La capecitabina, un profármaco oral del 5-FU, ha demostrado ser equivalente al bolo intravenoso de 5-FU para tratar el cáncer de colon en estadio III.

Los efectos secundarios de los regímenes de quimioterapia deben considerarse para cada paciente. Los efectos del 5-FU se encuentran bien documentados—en general, la terapia con 5-FU es bien tolerada, aunque volver a la calidad de vida inicial puede llevar tanto como un año luego de finalizar la terapia, según un estudio. El oxaliplatino se asocia con un mayor nivel de toxicidad y mayor potencial para la neurotoxicidad incesante que durará de varias semanas a meses luego de discontinuar el medicamento. El oxaliplatino, en consecuencia, no sería apropiado para pacientes con neuropatías iniciales y se consideraría en forma más cautelosa para pacientes cuya tolerancia a la quimioterapia se encuentra cuestionada.

Cuando existe la opción de emplear el agente oral capecitabina o una infusión de 5-FU, se deben discutir las preferencias del paciente. «Las cuestiones relativas al estilo de vida juegan un papel importante en esa decisión para cada paciente», dijo el Dr. Kopetz. Los efectos a largo plazo son los mismos, pero durante el tratamiento, los efectos secundarios son más pronunciados y concentrados a los pocos días después de la infusión de 5-FU. Con el agente oral, los efectos secundarios son menos potentes pero tienden a extenderse durante un tiempo más prolongado.

Sopesar los factores

El candidato claro para no someterse a la quimioterapia adyuvante sería un paciente que no tuviera ninguno de los factores de riesgo señalados anteriormente. En caso de que el tumor del paciente fuera de tipo MSI-H, la elección sería doblemente clara, ya que MSI-H no sólo confiere un mejor pronóstico sino también se sabe que disminuye la respuesta a la quimioterapia menos tóxica. Pero en la atención del cáncer, lo ideal y lo claro rara vez son lo real y la mayoría de los pacientes presentan una combinación de factores de pronóstico que deben evaluarse para determinar la relación riesgo-beneficio para cada persona.

Por ejemplo, el Dr. Kopetz dijo, «Ocasionalmente, los pacientes con MSI-H, y por ende un buen pronóstico, presentan otras características patológicas que son coincidentes con un riesgo elevado, como la perforación y un número muy bajo de ganglios linfáticos recuperados. En tales casos, tendríamos una considerable inquietud de sólo practicar la observación». En tal caso, una opción sería tratar al paciente con FOLFOX ya que, a pesar de que el 5-FU posiblemente no sea efectivo por sí solo en estos pacientes, la combinación posiblemente genere algún beneficio protector.

Para otros pacientes que tienen factores de riesgo menos peligrosos o no tienen un estado de salud sólido, el agente único 5-FU o la capecitabina posiblemente se pueda elegir en lugar de una combinación que incluya al oxaliplatino.

Hablar del riesgo con los pacientes

La terapia adyuvante disminuye el riesgo de recurrencia por aproximadamente 30% para el cáncer de colon en cualquier estadio, pero muchos pacientes podrían verse despistados por esa cifra ya que la misma no refleja el beneficio absoluto para cada persona.

«Esta puede ser una conservación compleja», dijo el Dr. Overman. «Para que los pacientes puedan apreciar los beneficios absolutos, es fundamental que comprendan el punto de inicio. Por ejemplo, dos pacientes podrían tener una reducción potencial del riesgo del 30%, pero si el riesgo inicial de una persona es del 50%, la reducción de 30% sería una reducción absoluta de un 15%. Pero una persona cuyo riesgo inicial es de sólo el 10% derivaría en una reducción absoluta de sólo un 3%», explicó el Dr. Overman. «Pongámoslo de otra forma, un beneficio del 15% significa que una de ocho personas se beneficiará. Si tenemos un beneficio del 3%, sólo se beneficiará una persona de treinta y tres».

Esta conversación implica necesariamente comprender las preferencias y puntos de vista del paciente. «Algunos pacientes desean someterse al tratamiento incluso si la relación se modifica en 1%», dijo el Dr. Overman. «Otros no desean someterse a la quimioterapia a menos que sea absolutamente necesario». En cualquier caso, es importante para los pacientes que tengan una base fáctica para tomar su decisión. Adjuvant! Online (www.adjuvantonline.com) es una de las tantas herramientas para asistir en la toma de decisiones disponibles que ayudan a los médicos a describir los riesgos y los beneficios de la terapia adyuvante para cada paciente.

Seguir hacia adelante

El desarrollo de más marcadores moleculares ayudará a personalizar la terapia para los pacientes. Aunque varias pruebas de perfiles genéticos se encuentran en desarrollo y una, OncoType DX Colon, ha sido aprobada por la U.S. Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos), el Dr. Kopetz dijo que estas pruebas tienen un valor pronóstico pero no predicen qué pacientes tienen la mayor probabilidad de beneficiarse de la quimioterapia.

Algunas preguntas sobre los tratamientos adyuvantes para pacientes con cáncer de colon en estadio II podrán tener respuesta gracias al ensayo en curso Eastern Cooperative Oncology Group (Grupo Cooperativo de Oncología del Este), ECOG 5202. Es el primer ensayo clínico que estratifica a los pacientes con cáncer de colon en estadio II en si tienen alto o bajo nivel de riesgo de recurrencia dependiendo en los análisis de los marcadores moleculares. Los participantes se consideran tener un alto nivel de riesgo de recurrencia si tienen tumores de tipo MSS o MSI-L con pérdida de la heterocigosidad en el cromosoma 18q (en inglés, LOH 18q, lo que fue indicado como un factor de riesgo de recurrencia en estudios anteriores en pacientes con cáncer de colon en estadio III). Los participantes que se consideran tener un alto riesgo de recurrencia se dividen en forma aleatoria a uno de los dos brazos de quimioterapia adyuvante, mientras que los pacientes que se consideran tener un bajo riesgo—los que tienen tumores de tipo MSI-H y los que tienen tumores de tipo MSS o MSI-L sin LOH 18q—se les hace seguimiento con observación sola. El MD Anderson es uno de los lugares participantes en que se recopilan datos para el ensayo ECOG 5202.

Hasta que se dispongan de mayores datos, el cáncer de colon en estadio II sigue siendo una enfermedad para la cual los médicos clínicos deben evaluar un conjunto complejo de factores y emplear el arte del criterio clínico para determinar el mejor curso de tratamiento para cada paciente.

Bibliografía

National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology, Colon Cancer V3.2010 http:// www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/colon.pdf [PDF]

Kopetz S, Freitas D, Calabrich AFC, Hoff PM. Adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer. Oncology (Williston Park) 2008;22(3):260-270.

Personal docente que colaboró del
MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas

Foto: Dra. Cathy Eng

Dra. Cathy Eng
Directora Clínica Adjunta, Centro de Enfermedades Colorrectales Profesora Adjunta, Departamento de Oncología Médica Gastrointestinal

Foto: Dr. Scott Kopetz

Dr. Scott Kopetz
Profesor Adjunto, Departamento de Oncología Médica Gastrointestinal

Foto: Dr. Michael J. Overman

Dr. Michael J. Overman
Profesor Adjunto, Departamento de Oncología Médica Gastrointestinal

Para más información sobre este tema o si tiene preguntas sobre los tratamientos, programas o servicios del MD Anderson, llame a askMDAnderson al (877) MDA-6789.

Otros artículos en el número de octubre 2010 de OncoLog:

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