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Extraído de OncoLog, noviembre-diciembre 2010, Vol. 55, Nros. 11-12

Tumores desmoides
Tratamiento multidisciplinario para una enfermedad enigmática

Por Joe Munch

Foto: Dr. Raphael Pollock
El Dr. Raphael Pollock, jefe de la División de Oncología Quirúrgica, se reúne con otros especialistas para planificar los tratamientos para pacientes con tumores desmoides.

Los tumores desmoides se encuentran entre los tumores más raros—en los Estados Unidos, aparecen en sólo 2–4 personas por millón por año. Aunque los tumores desmoides tienen un aspecto benigno a nivel histológico y carezcan de la capacidad de hacer metástasis, pueden ser invasivos en forma local—con frecuencia, de modo agresivo—y ser recurrentes en forma repetitiva. En consecuencia, los médicos enfrentan desafíos a la hora de diagnosticar y tratar estos tumores. En el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, un equipo multidisciplinario se encuentra trabajando con el fin de abordar estos desafíos.

Una cuestión de cáncer

Los tumores desmoides, también conocidos como fibromatosis agresiva, son tumores de tejido blando que surgen a partir del tejido conectivo y típicamente se presentan como una masa única con crecimiento lento. La mayoría de los tumores desmoides son tumores esporádicos, pero algunos se desarrollan en el entorno del síndrome de Gardner, una variante de la poliposis adenomatosa familiar. Los tumores desmoides pueden desarrollarse en cualquier parte del cuerpo pero en general se desarrollan en la base del mesenterio (tumores desmoides intraabdominales), en la pared abdominal (tumores desmoides abdominales) y fuera del abdomen, principalmente en la cintura escapular o en la cintura pélvica (tumores desmoides extraabdominales).

La Dra. Dina Chelouche Lev, una profesora adjunta en el Departamento de Biología del Cáncer, dijo que hace una década atrás no estaba claro si se debía considerar a los tumores desmoides como una proliferación reactiva—un «proceso cicatricial que se descontroló»—o un proceso neoplásico. Una vez que se determinó que los tumores desmoides podían considerarse neoplasmas, la cuestión pasó a ser su clasificación en benignos o malignos. Aún no se ha establecido una respuesta que tenga aceptación universal. Algunos oncólogos, mencionando la incapacidad de los tumores para hacer metástasis, consideran que los tumores desmoides son benignos. Pero en el MD Anderson, los tumores desmoides se consideran como una enfermedad maligna, una denominación, dijo la Dra. Lev, que depende de la definición de cáncer.

«Según los libros, las células malignas son células que tienen la capacidad de hacer metástasis a partir de un tumor principal en otro lugar del cuerpo. Si esa es la forma de caracterizar el cáncer, entonces los tumores desmoides no son malignos», dijo la Dra. Lev. «Sin embargo, si los tumores desmoides se consideran en base de los resultados de los pacientes—muerte, deformidad, efectos sobre la calidad de vida, recurrencia significativa que exige hospitalización, y demás eventos—en mi mente, yo los llamaría una enfermedad maligna».

A pesar de su aspecto benigno a nivel histológico y su falta de potencial metastásico, los tumores desmoides pueden tener alto grado de infiltración, invadiendo todos los planos faciales, destruyendo estructuras adyacentes y órganos vitales y obstruyendo los vasos sanguíneos y uréteres. Por ejemplo, los tumores desmoides intraabdominales pueden crecer tan grandes que ejercen presión contra el intestino delgado, generando dolor abdominal, cambios en los hábitos intestinales y hemorragias rectales.

Opciones de tratamiento

Según el Dr. Raphael Pollock, Ph.D., profesor y director de la División de Oncología Quirúrgica, cada una de las modalidades de tratamiento principales—la terapia sistémica, la radioterapia y la cirugía—tiene un papel potencial en el tratamiento de los tumores desmoides, y encontrar la terapia o la combinación de terapias indicada para cada paciente implica la participación de todo un equipo. «Todos los casos de tumores desmoides se presentan en nuestra conferencia semanal sobre la planificación de tratamientos para los sarcomas de tejido blando de modo que los planes de tratamiento puedan ser analizados por los especialistas de cada modalidad de tratamiento antes de que se emprenda cualquier tipo de enfoque terapéutico específico para el paciente», dijo el Dr. Pollock. «Lo que surge de la conferencia es en verdad un enfoque multidisciplinario integrado que representa lo mejor de nuestro pensamiento colectivo».

La cirugía, el principal pilar de la terapia para la mayoría de los tumores desmoides, se realiza con el objetivo de obtener márgenes libres de tumor—negativos—a la vez de preservar la funcionalidad. No obstante, obtener márgenes negativos puede ser difícil.

«Los tumores desmoides tienden a tener un alto grado de infiltración a nivel microscópico,» dijo el Dr. Pollock, «y un cirujano puede verse inducido a pensar que existe un margen adecuado de resección cuando en realidad podría haber enfermedad microscópica que apenas haya penetrado hasta llegar al borde de la muestra extirpada». Los márgenes quirúrgicos positivos aumentan el riesgo de enfermedad recurrente; si un tumor desmoide vuelve a aparecer, repetir la cirugía posiblemente de como resultado tejido cicatricial en exceso o incluso la amputación de la zona en algunos pacientes. Por este y otros motivos, se está reevaluando el papel que cumple la cirugía en algunos pacientes con tumores desmoides.

«En lugar de realizar una operación que podría perjudicar la calidad de vida del paciente, trataríamos de emplear otros tipos de tratamientos previos a la cirugía con la esperanza de que se pudiera evitar tales situaciones que definen la calidad de vida del paciente», dijo el Dr. Pollock.

La historia natural de los tumores desmoides varía de paciente en paciente: algunos tumores desmoides se desarrollan incesantemente; otros se desarrollan, detienen su crecimiento y comienzan otra vez a crecer; y están los que se desarrollan y luego hacen remisión sin intervención alguna. Dado que los tumores no hacen metástasis, es posible que exista un papel para la observación sola en caso de que la lesión no esté causando dificultades a nivel funcional. Y si la lesión sí está causando este tipo de dificultades, es posible que exista un papel para la terapia no quirúrgica antes de considerar un tratamiento quirúrgico. Por ejemplo, en pacientes en los que no es factible que se realice una resección quirúrgica, se puede aplicar radioterapia como la terapia definitiva.

«Podemos aplicar radioterapia en carácter de modalidad terapéutica única y tener la expectativa de lograr control a nivel local en el 75% de los pacientes, lo que es similar al índice de control que tienen los pacientes quirúrgicos», dijo la Dra. Ashleigh Guadagnolo, M.P.H., una profesora adjunta en el Departamento de Oncología Radioterápica. «Por ejemplo, aplicaríamos radioterapia para tratar un tumor desmoide en el cuello, lugar en el que sería difícil extirpar el tumor con márgenes negativos, o para tratar un tumor desmoide que se encuentra arraigado en la parte inferior de la pelvis, lo que demandaría realizar una evisceración pélvica completa a fin de extirpar el tumor».

Foto: Este tumor desmoide típico es un tumor de consistencia firme, de color blanco a canela, que tiene bordes infiltrantes
Este tumor desmoide típico es un tumor de consistencia firme, de color blanco a canela, que tiene bordes infiltrantes.

En casos aislados, la radioterapia se aplica para reducir el tamaño del tumor antes de la cirugía; con mayor frecuencia, la radioterapia se administra luego de la cirugía para disminuir el riesgo de recurrencia en pacientes que tienen márgenes quirúrgicos positivos. Aunque los tumores desmoides son sensibles a la radiación, el ciclo celular lento de los tumores garantiza que los efectos de la radioterapia no se observarán hasta unos 6–8 meses después del tratamiento, en algunos casos acompañados por la continua reducción de los tumores durante años.

Estudios por imágenes detallados y evitar afectar estructuras vitales son siempre importantes a la hora de aplicar radioterapia, dijo la Dra. Guadagnolo. Ella agregó, «La radioterapia para los tumores desmoides debe aplicarse por alguien que tenga conocimientos sobre esta enfermedad dado que es un tumor poco frecuente con un comportamiento diferente y el potencial de ser agresivo a nivel local».

El tratamiento médico usualmente pasa al frente cuando la cirugía o la radiación no pueden emplearse o han fallado. No obstante, en ocasiones la terapia sistémica se administra antes de la cirugía a fin de reducir los tumores desmoides de gran tamaño con potencial para extirparlos que de otro modo conllevarían morbilidad en exceso relacionada con la cirugía en pacientes para quienes la radioterapia fuere inapropiada—por ejemplo, en pacientes con un tumor desmoide arraigado en la pelvis o el abdomen, zonas que son propensas a desarrollar una toxicidad por radiación de alto nivel.

La terapia médica para los tumores desmoides generalmente implica combinaciones personalizadas de agentes anti-hormonales, típicamente el tamoxifeno o raloxifeno; medicamentos antiinflamatorios no esteroides como el ibuprofeno o naproxeno; quimioterapia dirigida con mesilato de imatinib; y/o quimioterapia citotóxica tradicional.

«La pregunta más importante al tratar pacientes con tumores desmoides es, ¿qué tan urgentemente necesita una respuesta a la terapia? Si el tumor no está provocando una morbilidad significativa, entonces aplicaremos un enfoque conservador», dijo el Dr. Robert Benjamin, profesor y director del Departamento de Oncología Médica de Sarcomas. «Pero si necesitamos una respuesta inmediata a la terapia, para comenzar aplicamos quimioterapia más intensiva, típicamente con doxorrubicina y dacarbazina».

Aunque generalmente se la evita debido a su elevado nivel de toxicidad, la quimioterapia citotóxica cuenta con un índice de éxito sorprendentemente alto en el tratamiento de los tumores desmoides.

«Los tumores desmoides pueden considerarse como sarcomas con muy bajo grado de virulencia. La creencia convencional indicaría que tales tumores no tendrían respuesta alguna a la quimioterapia, pero sucede todo lo contrario», dijo el Dr. Benjamin. «La quimioterapia que demuestra eficacia en el tratamiento de sarcomas de alto grado de virulencia también es eficaz en el tratamiento de tumores desmoides, en particular los relacionados con el síndrome de Gardner, y eso no es algo que considero que alguien haya previsto».

Gracias al enfoque de trabajo en equipo, el índice de recurrencia en pacientes con tumores desmoides tratados en el MD Anderson es menor al 20%, lo que se ubica en el límite inferior de los índices de 20%–40% informados en la literatura médica, aunque la mayoría de los pacientes con tumores desmoides derivados al MD Anderson ya se han sometido a la cirugía y experimentado una recurrencia tal que exige la aplicación de un método terapéutico más agresivo.

Explorar nuevas vías

Los tumores desmoides son difíciles de diagnosticar por varias razones. Dado que los tumores desmoides pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo, su ubicación no da ningún tipo de pista con respecto a su identidad. Además, se desconoce el tipo de células a partir de las cuales se desarrollan los tumores desmoides. Lo que más provoca confusión, especialmente en el entorno en que se sospecha la enfermedad recurrente, es la similitud que tienen los tumores desmoides respecto al tejido cicatricial, lo que efectivamente elimina el análisis de sección congelada como método para evaluar los márgenes quirúrgicos de los tumores desmoides extirpados. Dado también que virtualmente todo tipo de masa que se desarrolle tendrá un reborde de fibrosis que se parece al tejido cicatricial y presenta características de un tumor desmoide, a veces no está claro si a una masa que se sometió a biopsia con el fin de establecer o confirmar otra enfermedad en el marco de una fibromatosis desmoide se le practicó dicha biopsia en forma inadecuada (es decir, se le hizo una biopsia al reborde fibroso que rodea la masa y no a la masa en sí misma) o es de hecho un tumor desmoide.

La investigación de los mecanismos moleculares subyacentes de los tumores desmoides puede proporcionar mejores formas de identificar y tratar la enfermedad. Alrededor del 85% de los tumores desmoides esporádicos (es decir, tumores desmoides que no están asociados con el síndrome de Gardner) alberga mutaciones del gen CTNNB1 que codifica a la ?-catenina, un cofactor de la adhesión celular y un factor de señalización nuclear que forma parte de la vía de señalización de Wnt. La desregulación de la vía de Wnt se encuentra implicada en la tumorigénesis de un número de cánceres.

«La pregunta más importante al tratar pacientes con tumores desmoides es, ¿qué tan urgentemente necesita una respuesta a la terapia?»

– Dr. Robert Benjamin

Con la intención de confirmar estos hallazgos, la Dra. Lev, junto con el Dr. Pollock y el Dr. Alexander Lazar, Ph.D., un profesor adjunto en el Departamento de Patología, y otros investigadores del MD Anderson, comenzaron a secuenciar los tumores desmoides para hallar las mutaciones de la ?-catenina e identificaron tres mutaciones específicas en dos codones diferentes del CTNNB1. Los investigadores luego buscaron las correlaciones entre mutaciones específicas y los resultados clínicos.

«Para nuestra sorpresa, encontramos que los tumores que tenían una mutación en particular, S45F, demostraban una notable propensión a la recurrencia en forma muy rápida», dijo el Dr. Lazar. «Si este hallazgo puede corroborarse, el secuenciamiento de la ?-catenina puede constituir una herramienta de pronóstico. Contamos con formas más o menos agresivas para tratar los tumores desmoides, por lo que si tenemos conocimiento de que un paciente tiene una mutación en particular asociada con la enfermedad más agresiva, posiblemente tomemos decisiones diferentes en términos de si sugerir o no la cirugía, radiación o otros tratamientos».

La Dra. Lev y sus colegas se encuentran trabajando en pos de la validación de los resultados del estudio, los que ya han probado ser valiosos para el diagnóstico definitivo de tumores desmoides en algunos pacientes. El Dr. Lazar dijo, «Si no estamos seguros si un caso se trata de un tumor desmoide pero podemos demostrar que tiene una mutación característica del gen CTNNB1, podemos estar segurísimos de que en realidad es un tumor desmoide».

Los tumores desmoides no se tornan complejos a nivel genético; es decir, parece que no adquieren más mutaciones con el tiempo. «Esto me sugiere que la ?-catenina es lo único, o lo más importante, que se ve dañada en el tumor», dijo la Dra. Lev. «Una vez que encontremos una forma de manipular esta vía, podemos hallar tratamientos más eficaces para combatir estos tumores».

Por el momento, dijo el Dr. Lazar, «El enfoque de equipo que adoptamos para tratar a los pacientes con tumores desmoides—el análisis patológico para llegar al diagnóstico correcto, la obtención del genotipo y la participación de cirujanos, radiooncólogos y oncólogos médicos—parece marcar una real diferencia en lo bien que están estos pacientes».

Si desea mayor información, contacte al Dr. Benjamin al 713-792-3626, a la Dra. Guadagnolo al 713-563-8400, al Dr. Lazar al 713-563-1843, a la Dra. Lev al 713-792-1637, o al Dr. Pollock al 713-792-6928.

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