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Extraído de OncoLog, octubre 2011, Vol. 56, Nro. 10

Grafico: Brújula
Brújula, un suplemento trimestral a OncoLog, discute tipos de cáncer para los cuales ningún tratamiento estándar existe o más que un tratamiento estándar está disponible.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas: Estadio IIIA

Por Sunni Hosemann

Introducción

Las dos categorías mayores de cáncer de pulmón definidas por la Organización Mundial de la Salud—cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés)—tienen diferentes comportamientos biológicos, y también difieren en cuanto a la estadificación y el tratamiento. El NSCLC es el que presenta una incidencia mucho mayor de los dos y representa el 85%-90% de los cánceres de pulmón diagnosticados.

Esta discusión se limita al NSCLC y se concentrará en el estadio IIIA dado que su tratamiento es el más controversial entre los cánceres de pulmón. El NSCLC de estadio IIIA no es de ningún modo homogéneo; dentro de este estadio, existe un amplio rango de tamaños y distribución de tumores primarios, la diseminación de la enfermedad en el mediastino puede estar ausente o ser pronunciada y pueden existir diferentes niveles de compromiso del pulmón y/o las estructuras circundantes. Estos factores tienen una implicancia significativa para las opciones de tratamiento.

De acuerdo con la Dra. Anne Tsao, profesora adjunta del Departamento de Oncología Médica Torácica/Cabeza y Cuello del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, la mayoría de los pacientes con NSCLC de estadio IIIA requieren las tres modalidades de tratamiento contra el cáncer más importantes: cirugía, radioterapia y quimioterapia. «Determinar el orden en el cual se deben administrar es un desafío», dijo ella.

Los roles y el momento adecuado de administración de la quimioterapia y la radioterapia —si se administrarán de manera conjunta o secuencial y si se administrarán como un tratamiento definitivo o como tratamiento adyuvante antes o después de la cirugía—se determinan de la mejor manera antes del inicio de cualquier tratamiento. De acuerdo con la Dra. Melenda Jeter, profesora adjunta del Departamento de Oncología Radioterápica, estas son consideraciones importantes debido a que se utilizan diferentes regímenes y dosis para cada escenario. Por ejemplo, si la quimiorradiación se administra como tratamiento preoperatorio, se necesitan dosis inferiores de radiación que las que se utilizarían si la quimiorradiación se administrara como tratamiento definitivo. Asimismo, si la quimioterapia y radioterapia se administran de manera concurrente, posiblemente sea necesario administrar dosis menores de cada una que si se administraran de manera secuencial, dada la toxicidad de los tratamientos.

Grafico: Cáncer de pulmón de células no pequeñas: Estadio IIIA

Cuando la enfermedad de un paciente se clasifica como estadio IIIA antes del inicio de cualquiera de los tratamientos, la cirugía rara vez es elegida como tratamiento inicial, aunque la enfermedad se considere operable. De acuerdo con la National Comprehensive Cancer Network (Red Nacional de Centros Oncológicos Integrales), aproximadamente la mitad de sus instituciones asociadas están a favor de la quimiorradiación como tratamiento inicial, y la otra mitad prefiere la quimioterapia primero. En el MD Anderson, se prefiere la quimioterapia como tratamiento inicial. A continuación se debate sobre las razones de esto.

Decisiones sobre el tratamiento

Las claves de una secuencia de tratamiento óptima para cualquier paciente con NSCLC son la determinación completa del estadio antes del tratamiento y una consulta multidisciplinaria que incluya oncólogos médicos, radioncólogos y oncólogos cirujanos. Las decisiones sobre el tratamiento para un paciente en particular con NSCLC de estadio IIIA son si la cirugía será parte del plan de tratamiento, si la quimioterapia y la radioterapia serán tratamientos definitivos o adyuvantes, si la quimioterapia y la radioterapia se administrarán de manera concurrente o secuencial y si la quimioterapia y la radioterapia se administrarán de manera neoadyuvante o adyuvante en caso de que se practique la cirugía.

Terapia neoadyuvante

Cuando la enfermedad de un paciente se considera extirpable o potencialmente extirpable, la terapia neoadyuvante es el próximo paso a tener en cuenta. Aunque la quimioterapia y la quimiorradiación neoadyuvantes generalmente se consideran equivalentes, en el MD Anderson, se prefiere la quimioterapia en comparación con la quimiorradiación como tratamiento preoperatorio por las siguientes razones:
• Si la quimioterapia se administra sola se puede utilizar una dosis de quimioterapia más alta que si se administrara en combinación con la radioterapia. Una dosis más alta probablemente controle las micrometástasis, que, si las hubiera, podrían finalmente anular cualquier beneficio de la radiación y la cirugía, que son terapias locales.
• La quimiorradiación antes de la cirugía requiere que se utilicen dosis menores de radiación que las que se utilizarían si fuera un tratamiento definitivo. Si se administrará radioterapia nuevamente después de la cirugía, será necesario hacer una pausa en la terapia durante un período indeterminado. Esto limita la posibilidad de administrar una dosis definitiva y, de ser posible, se debe evitar, según la Dra. Jeter. «En cambio, nosotros preferimos administrar un tratamiento sin pausas y que la radioterapia sea definitiva o reservarla para después de la operación en los casos en que sea necesario», dijo ella.
• La quimioterapia como terapia de inducción permita la reevaluación de la enfermedad del mediastino y quizá la reconsideración de una opción quirúrgica en pacientes que han respondido. Un paciente cuya enfermedad no responde de manera adecuada o progresa durante la quimioterapia de inducción no se beneficiaría de la cirugía. «La quimioterapia de inducción no excluye otros tratamientos», dijo el Dr. Wayne Hofstetter, profesor adjunto del Departamento de Cirugía Cardiovascular y Torácica. «No impide ningún otro tratamiento como próximo paso potencial para un paciente individual».

¿La cirugía es posible?

El rol de la cirugía en el NSCLC de estadio IIIA es una de las cuestiones más controversiales en el tratamiento del cáncer. «La cirugía no es adecuada para todos los pacientes», dijo el Dr. Hofstetter. «El NSCLC de estadio IIIA se diagnostica en un grupo muy heterogéneo de pacientes; la presentación varía según el tamaño y la ubicación del tumor y según la cantidad y la diseminación de la enfermedad, en los ganglios linfáticos por ejemplo. Estos factores influyen a la hora de evaluar si la cirugía será útil».

Por lo tanto, un oncólogo cirujano torácico debe determinar si el paciente es capaz de tolerar la cirugía requerida desde el punto de vista clínico y si la enfermedad se puede extraer con márgenes aceptables y con una función pulmonar suficiente para que haya una reserva pulmonar adecuada después de la cirugía.

Las técnicas de los estudios por imágenes actuales permiten determinar el estadio previo al tratamiento con mayor precisión que en el pasado y permiten planear mejores secuencias de tratamiento para los pacientes individuales; esto maximiza la eficacia potencial de cada modalidad y a la vez evita los tratamientos que no serán útiles. En el MD Anderson, se utilizan la tomografía con emisión de positrones (PET) y la PET/ imágenes por tomografía computarizada y la ecografía endobronquial con biopsia por aspiración con aguja fina para la evaluación del tratamiento. En caso que sea necesario, se incorpora la mediastinoscopia para verificar si existe enfermedad en los ganglios linfáticos mediastínicos. «Es muy importante tener un diagnóstico comprobado antes de iniciar el tratamiento», dijo el Dr. Hofstetter. Teniendo en cuenta que la inflamación crónica o la histoplasmosis (más común en el sur de los Estados Unidos) pueden causar ganglios linfáticos falsos positivos en las exploraciones de PET, él recomienda obtener una confirmación histológica del NSCLC antes de que el paciente inicie cualquier tratamiento. «También queremos descartar que la enfermedad sea estadio IIIB—compromiso del ganglio linfático contralateral—en cuyo caso la cirugía no sirve».

El Dr. Hofstetter cree que la cirugía es mas útil cuando no hay enfermedad del mediastino o cuando la enfermedad del mediastino no es voluminosa y presenta pocas estaciones de ganglios linfáticos afectados. En los casos de enfermedad del mediastino voluminosa o que afecta múltiples estaciones, la cirugía es menos efectiva y, si se considerara, debería ir precedida de quimioterapia y/o radioterapia. Además, él observó que cuando se requiere la neumonectomía para lograr la resección completa en un paciente con enfermedad N2 de estadio IIIA, se debe considerar los tratamientos definitivos no quirúrgicos dado que existen tasas de mortalidad no aceptables vinculada con la neumonectomía; especialmente cuando se realiza después de la quimiorradiación.

El Dr. Hofstetter también destacó que si se lleva a cabo la cirugía, ésta debe incluir la disección adecuada de los ganglios linfáticos de todas las estaciones del mediastino que se puedan alcanzar. «Nunca se debe renunciar a la evaluación minuciosa de las estaciones de ganglios linfáticos», dijo él.

Quimiorradiación definitiva

Los pacientes que no cumplen con los criterios para una cirugía deben recibir quimiorradiación definitiva. Según cada paciente en particular, se debe determinar si la quimioterapia y la radioterapia se administran de manera concurrente o secuencial. De acuerdo con la Dra. Jeter, como tratamiento definitivo, la quimiorradiación concurrente es más efectiva que la quimioterapia seguida de radioterapia, pero es más tóxica y está vinculada con tasas más altas de esofagitis de grado 3 ó 4 que la terapia secuencial, por lo tanto, se debe tener en cuenta la tolerancia del paciente. Ella advirtió que muchos pacientes que no logran tolerar la terapia concurrente tampoco logran tolerar la terapia secuencial, entonces en estos casos se debería considerar la radioterapia sola o combinada con terapias dirigidas.

De acuerdo con la Dra. Jeter, la radiación para los cánceres de pulmón preferentemente se administra con radioterapia de intensidad modulada (IMRT, por sus siglas en inglés) o, más recientemente, la terapia con protones, debido a que el tejido pulmonar es muy sensible y está rodeado de estructuras críticas (el corazón, el esófago y la columna vertebral). «Esto se da especialmente cuando la enfermedad es voluminosa o central, el paciente sufre cardiopatía o el paciente ya ha recibido radiación en esa área previamente —para el cáncer de mama, por ejemplo—y queremos evitar irradiar nuevamente los tejidos», dijo ella. Un estudio que compara la terapia con protones con la IMRT actualmente está reclutando pacientes con NSCLC de estadio II o III no extirpable o NSCLC de estadio IV con metástasis cerebrales solitarias tratadas; el estudio se está llevando a cabo en el MD Anderson y el Massachusetts General Hospital.

Quimioterapia

«En los estudios de terapia adyuvante donde se administra quimioterapia sistémica, se registra un aumento de alrededor del 5% en las tasas de supervivencia general a 5 años,», dijo la Dra. Tsao.

La quimioterapia—si se administra de manera neoadyuvante solamente o con radiación o se administra después de la cirugía—se adapta a la histología del tumor. Los regímenes de quimioterapia administrados con la intención de curar generalmente incluyen un fármaco con base de platino con otro fármaco, pero los regímenes futuros pueden incorporar finalmente terapias dirigidas. «Sabemos que ciertas quimioterapias y agentes dirigidos funcionan sólo con ciertos subtipos histológicos», dijo la Dra. Tsao. Esto recalca aún más la necesidad de realizar un análisis patológico preoperatorio, que debe incluir el estado de los biomarcadores del tumor, tal como la mutación del receptor del factor de crecimiento epitelial y la translocación de EML4-ALK, dado que las mutaciones específicas de estas vías moleculares responden de manera diferente a los nuevos fármacos específicos.

Indicaciones futuras

De acuerdo con la Dra. Tsao, un nuevo estudio clínico programado en el MD Anderson para el NSCLC de estadio III será un estudio de tres modalidades en el cual el tratamiento se adapta al individuo en base a su respuesta a la terapia inicial. El tratamiento incluirá terapia con protones y quimioterapia específica a la histología, seguida de cirugía o más quimiorradiación. «Los grupos de este estudio serán únicos porque serán individualizados», dijo la Dra. Tsao. «Estamos intentando extender los límites.»

La necesidad de enfoques más individualizados para el tratamiento probablemente siga siendo la fuerza motora detrás de las iniciativas de investigación.

Un segundo estudio se centrará en los pacientes con NSCLC de estadio III cuya enfermedad no responde a la quimiorradiación o que presentan enfermedad residual después de la quimiorradiación. El objetivo es determinar si la quimioterapia o quimiorradiación adicional ayudará. «La tasa de supervivencia general a 5 años entre los pacientes con NSCLC de estadio III es del 25%–30%», dijo la Dra. Tsao, «entonces estamos intentando encontrar otros tratamientos para ellos; todavía seguimos buscando una posible cura.»

Dos ensayos están en curso para los pacientes con NSCLC local-regional avanzado cuyos grados de funcionamiento impiden la cirugía o las quimioterapias convencionales. Uno de estos ensayos utiliza radioterapia y celecoxib y los demás usan radioterapia estereotáxica. Los pacientes con enfermedad de estadio IV limitado se incluyeron en el último estudio. «Aún estamos comprometidos con la búsqueda de la cura para nuestros pacientes», dijo la Dra. Tsao, «incluso en los casos de enfermedad avanzada o de intolerancia a los tratamientos convencionales».

Personal Académico del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas que Contribuyó

Foto: Dr. Wayne L. Hofstetter

Wayne L. Hofstetter, M.D.
Profesor adjunto, Cirugía Torácica y Cardiovascular

Foto: Dra. Melenda Jeter

Melenda Jeter, M.D.
Profesor adjunto, Oncología Radioterápica

Foto: Dra. Anne Tsao

Anne Tsao, M.D.
Profesor adjunto, Oncología Médica Torácica/Cabeza y Cuello

Referencias

American Cancer Society. Lung Cancer (Non–Small Cell).
American Joint Committee on Cancer. Summary of Changes (PDF).
National Cancer Institute. Non–Small Lung Cancer.
National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology, Non–Small Cell Lung Cancer, V.3.2011 (PDF, subscription only).

Determinar el estadio del cáncer de pulmón

El sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer (Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer) diferencia los estadios de cáncer en función del tamaño del tumor (T), el nivel de afectación de los ganglios linfáticos (N) y la presencia de metástasis remotas (M) para clasificar la enfermedad en grupos con una significación de pronóstico e implicación en el tratamiento. En el caso del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), las clasificaciones TNM se definen de la siguiente manera:

La clasificación T incluye no sólo el tamaño del tumor sino también la ubicación y la extensión de la diseminación a estructuras cercanas específicas. En el caso del NSCLC, estas clasificaciones incluyen:

  • T1, el tumor tiene 3 cm o menos de diámetro, no ha alcanzado la pleura visceral y no afecta las ramas principales de los bronquios;
  • T2, el tumor tiene 3–7 cm de diámetro, o afecta un bronquio principal pero está a una distancia superior a 2 cm de la carina o se ha desarrollado dentro de la pleura visceral u obstruye las vías respiratorias pero no ha provocado un colapso pulmonar total ni neumonía;
  • T3, el tumor tiene más de 7 cm de diámetro; o se ha desarrollado dentro de la pared torácica, el diafragma, la pleura mediastínica o el pericardio parietal; o invade un bronquio principal y está a una distancia inferior a 2 cm de la carina pero no afecta a la carina misma; u obstruye las vías respiratorias de tal modo que provoca el colapso pulmonar total o neumonía; o hay dos o más nódulos tumorales en el mismo lóbulo del pulmón;
  • T4, el tumor se ha desarrollado dentro del mediastino, el corazón, vasos sanguíneos grandes cercanos al corazón, la tráquea, el esófago, la columna o la carina; o hay dos o más nódulos tumorales separados en diferentes lóbulos del mismo pulmón.

La clasificación N describe no sólo la cantidad de ganglios linfáticos afectados sino también su ubicación. En el caso del NSCLC, las clasificaciones de N son:

  • N1, ganglios linfáticos dentro del pulmón en el mismo lado que el tumor primario (ipsilateral);
  • N2, ganglios linfáticos en el mediastino en el mismo lado que el tumor primario (ipsilateral);
  • N3, ganglios linfáticos del mediastino o hilio en el lado contralateral o más allá de la envoltura pleural mediastínica, que podría afectar los ganglios escalenos o supraclaviculares en cualquiera de los lados.

Estas denominaciones reflejan la significación del pronóstico del patrón de afectación de los ganglios linfáticos; los cánceres de pulmón tienden a afectar los ganglios cercanos al pulmón en primer lugar y luego los ganglios del mediastino en el lado afectado. La migración de la enfermedad al mediastino o a ganglios más distantes se considera un avance significativo.

La American Thoracic Society (Sociedad Estadounidense Torácica) usa un sistema de mapeo que define los límites anatómicos de 14 estaciones de ganglios linfáticos: cinco dentro del pulmón y nueve en estaciones mediastínicas. Si hay ganglios linfáticos afectados en más de una estación se considera significativo.

La clasificación M hace referencia a la diseminación metastásica hacia zonas distantes. En el caso del NSCLC, la enfermedad M1 incluiría diseminación al pulmón contralateral, los ganglios linfáticos más allá de las estaciones regionales u otros órganos.

Estos refinamientos producen una considerable heterogeneidad en la presentación de pacientes dentro de un estadio determinado de NSCLC. El NSCLC de estadio IIIA se ha designado T1–4, N0–2, M0.

Una revisión de la estadificación del cáncer de pulmón realizada en enero de 2010 produjo modificaciones ascendentes y descendentes en los estadios de varias categorías de NSCLC. Un cambio importante fue la nueva clasificación de múltiples nódulos tumorales en el mismo lóbulo de T4 a T3 y en diferentes lóbulos del mismo pulmón de M1 a T4. Los derrames pleurales y pericárdicos malignos, antes considerados T4, ahora se designan M1a, al igual que los nódulos tumorales en el pulmón contralateral. La clasificación M1b ahora es la designación para las metástasis distantes de esta enfermedad.

Para obtener mayor información, consulte a su médico, visite www.mdanderson.org, o llame a askMDAnderson al 877-632-6789.

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