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Extraído de OncoLog, marzo 2011, Vol. 56, Nro. 3

La cura del glioblastoma aún es difícil de alcanzar a pesar de los avances de los tratamientos

Por Bryan Tutt

Los escaneos de IRM intraoperatorios Los escaneos de IRM intraoperatorios
Los escaneos de IRM intraoperatorios tomados antes (izquierda) y después de la resección de un glioblastoma muestran la proximidad de las fibras motoras del cerebro con respecto a la lesión.

La cirugía agresiva seguida de radioterapia y quimioterapia ofrece la esperanza de supervivencia a largo plazo para algunos pacientes con glioblastoma, pero para la mayoría de los pacientes con glioblastoma el pronóstico es malo.

Se diagnostican entre doce y catorce mil casos nuevos de glioblastoma multiforme en los Estados Unidos cada año, y menos del 10% de los pacientes a quienes se les ha diagnosticado recientemente glioblastoma sobreviven 5 años. «El glioblastoma es un cáncer un tanto raro, pero contribuye a una gran cantidad de años de vida perdidos debido a que afecta a las personas en la mejor edad, los  30, 40 y 50», dijo el Dr. John de Groot, profesor adjunto del Departamento de Neuro-oncología del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas.

Los tumores cerebrales generalmente son detectados mediante tomografías computarizadas o imágenes por resonancia magnética (IRM) después de que el paciente se presenta con síntomas, pero el diagnóstico final de glioblastoma no se realiza hasta después de extirpar el tumor quirúrgicamente y examinarlo patológicamente.

Cirugía

La resección quirúrgica, que requiere una craneotomía, es casi siempre la primera etapa del tratamiento para los pacientes con sospecha de glioblastoma. Debido a que los glioblastomas normalmente tienen células que se extienden como zarcillos delgados varios centímetros dentro del tejido cerebral que los rodea, no se puede extraer el tumor completo. Sin embargo, la cirugía generalmente alivia los síntomas y puede extender la supervivencia de los pacientes.

«La mayoría de las veces, recomendamos que la cirugía sea lo más agresiva posible», dijo el Dr. de Groot. «Si puede extraer el 92%–98% del tumor, puede prolongar la supervivencia del paciente». Uno de los artículos más citados sobre este tema lo publicaron cirujanos del MD Anderson en Journal of Neurosurgery en 2001. Este estudio de retrospectiva que incluyó más de 400 pacientes con glioblastoma demostró períodos de supervivencia significativamente más prolongados en los pacientes a quienes se les extrajo el 98% o más del volumen del tumor en comparación con los pacientes a quienes se les extrajo un porcentaje menor. Estudios más recientes han corroborado estos datos. Aunque los sobrevivientes a largo plazo—aquellos que viven 5 años o más después del diagnóstico de glioblastoma—fueron poco comunes en todos los estudios, todos estos sobrevivientes habían atravesado cirugías muy agresivas.

Durante la cirugía de glioblastoma, la práctica estándar incluye el uso de navegación estereotáctica computarizada. Antes de realizar la primera incisión, los cirujanos apuntan un sensor infrarrojo a puntos de referencia anatómicos del paciente para registrar los puntos de referencia en un escaneo de IRM preoperatorio cargados en un sistema computarizado de orientación por imágenes. Los cirujanos pueden apuntar el sensor a una estructura durante la cirugía para ver la ubicación de esa estructura en la imagen. «El sistema de navegación nos ayuda a localizar las estructuras críticas y navegar por la cabeza del paciente. Esto nos permite ser muy precisos con nuestras incisiones», dijo el Dr. Ganesh Rao, profesor adjunto del Departamento de Neurocirugía que lleva a cabo tres o cuatro resecciones de glioblastoma en una semana típica.

«El equilibrio que estamos intentando encontrar es extraer el mayor volumen de tumor que podamos sin causar daño neurológico», dijo el Dr. Rao. En algunos casos, especialmente cuando los tumores están ubicados cerca de los centros generadores del lenguaje del cerebro, la mejor manera de evitar el daño neurológico es realizar una craneotomía con el paciente despierto. Durante la craneotomía con el paciente despierto, un neuro-anestesiólogo asegura que el paciente esté cómodo pero que sea capaz de interactuar con los cirujanos, quienes usan una sonda eléctrica para estimular las áreas del cerebro para determinar cuáles son las áreas que controlan ciertas funciones.

Otra herramienta utilizada para ayudar a los cirujanos a evitar ocasionar daño neurológico es la IRM funcional preoperatoria. Se pide al paciente que realice una tarea tal como decir una palabra o mover una mano y la parte del cerebro responsable de esa función se encenderá en el equipo de IRM. «Podemos utilizar esa información y evitar esas áreas durante la cirugía», dijo el Dr. Rao.

Los cirujanos del MD Anderson han desarrollado varias herramientas para estimular el cerebro e identificar las funciones incluso cuando el paciente se encuentra bajo el efecto de la anestesia general. Por ejemplo, los cirujanos pueden insertar electrodos o agujas en los grupos de músculos mayores de los brazos y las piernas y usar una sonda durante la cirugía para identificar las áreas del cerebro que se están estimulando y registrar esas áreas en el sistema de navegación computarizado. Los cirujanos también pueden estimular una parte del cerebro durante la cirugía para determinar su función. «Si estimulo una parte del cerebro y el neurofisiólogo me dice que el brazo se está moviendo, ya sé que ésta es una parte crítica del cerebro que es necesario evitar durante la cirugía», dijo el Dr. Rao. «Esto ha aumentado enormemente la seguridad de estas operaciones».

Photo: Craniotomy
Durante una craneotomía con el paciente despierto, los cirujanos usan una estimulación eléctrica directa y con electrodo de rejilla para identificar y registrar la ubicación de las estructuras críticas que se deben evitar durante la resección del tumor.

Sin embargo, para un subgrupo de pacientes, el sistema de navegación estereotáctica no es suficiente. El Dr. Rao explicó que muchos tumores absorben la tintura de contraste utilizada en la IRM, y esto hace que la diferencia entre el tejido normal y el tejido anormal sea muy notoria en la IRM y durante la cirugía. Pero algunos tumores cerebrales—especialmente los tumores de bajo grado pero también algunos glioblastomas—no absorben la tintura. Aunque estos tumores aún se pueden distinguir del tejido cerebral normal, la diferencia en el aspecto puede ser sutil, tanto en la IRM como en la cirugía.

Los tumores difíciles de distinguir se extirpan en la sala de operación mediante IRM en el MD Anderson, donde la IRM llevada a cabo durante la operación puede ayudar a los cirujanos a encontrar y extraer cualquier tumor residual. Otro beneficio de la sala es que se puede realizar una IRM para recalibrar el sistema de navegación estereotáctica durante la cirugía. Esta recalibración a veces es necesaria porque los efectos de la gravedad o la pérdida de fluidos medulares pueden hacer que el cerebro cambie de posición durante la cirugía; esto hace que la imagen original utilizada para el sistema de navegación estereotáctica sea imprecisa.

La desventaja de la IRM intraoperatoria es el tiempo que agrega a la cirugía. «Una craneotomía para incluso el tumor más simple demora entre 2 y 3 horas», dijo el Dr. Rao. «Con la IRM intraoperatoria, el promedio asciende a 6 o 7 horas, entonces podemos hacer a lo sumo dos operaciones por día en la sala de IRM».

Después de la cirugía, los pacientes normalmente están levantados y caminan dentro de 24 horas y dejan el hospital entre 2 y 3 días más tarde. Sin embargo, algunos pacientes requieren una estadía más prolongada para la rehabilitación, que puede incluir foniatría o terapia física. «Hemos aprendido que el cerebro se recuperará después de una agresión» dijo el Dr. Rao. «Si hacemos nuestro trabajo como cirujanos, estos pacientes se recuperarán; sólo requiere cierto tiempo». Los pacientes normalmente son capaces de comenzar la quimioterapia o radioterapia dentro de algunas semanas posteriores a la cirugía.

Quimioterapia y radioterapia

El Dr. de Groot dijo que la mayoría de los pacientes con glioblastoma seguirán un régimen de tratamiento estándar después de la resección del tumor. Esto consta de 6 semanas de radiación con haces externos 5 veces por semana sumada a la administración diaria de temozolomida por vía oral.

La Dra. Anita Mahajan, profesora del Departamento de  Oncología  Radioterápica, dijo que el área que rodea el tumor original se trata con fotones (alrededor de 60 Gy) emitidos en fracciones estándar mediante una radioterapia conformada tridimensional o una radioterapia de intensidad modulada (IMRT, por sus siglas en inglés). Ella dijo que no se han observado diferencias en los resultados clínicos de los dos sistemas, pero la IMRT es preferible debido a que es más fácil de programar. «La IMRT nos da mayor flexibilidad para ajustar la dosis según el objetivo y para intentar salvar el otro lado del cerebro, el tronco del encéfalo y el quiasma óptico», dijo la Dra. Mahajan.

Una vez transcurridas las 6 semanas de radioterapia y quimioterapia, los pacientes continúan recibiendo temozolomida diaria durante 5 días consecutivos en ciclos de 28 días durante 1 año. Este régimen fue establecido en un estudio de 2005, realizado en Europa y Canadá, donde los pacientes que recibieron 6 meses del tratamiento adyuvante con temozolomida más radioterapia mas que duplicaron la tasa de supervivencia global de 2 años de aquellos tratados sólo con radiación (27% y 10%, respectivamente). Incluso con esta mejora, la tasa de supervivencia global de 5 años de pacientes con glioblastoma permanece baja, alrededor del 8%.

«El tratamiento prolonga la supervivencia, pero no destruye las extensiones microscópicas del tumor», dijo el Dr. de Groot. Desafortunadamente, la mayoría de los pacientes tendrán una recurrencia de glioblastoma dentro de los 2 años posteriores al diagnóstico original. Si un paciente tiene una recurrencia, existen pocos tratamientos disponibles.

«Se considera una segunda cirugía para los pacientes con tumores recurrentes cuando existen dudas respecto del diagnóstico o si se puede realizar muy, pero muy fácilmente», dijo la Dra. Mahajan. A veces se administra una segunda serie de radioterapia a los pacientes con recurrencia de cáncer en otra área del cerebro. Sin embargo, la Dra. Mahajan dijo que el 80% o más de las recurrencias de glioblastoma se producen en la misma área del tumor original; esto no permite volver a administrar radioterapia debido a problemas de toxicidad.

Se pueden utilizar agentes quimioterapéuticos para tratar el glioblastoma recurrente. Por ejemplo, el bevacizumab fue aprobado en mayo de 2009 para tratar el glioblastoma recurrente y otros agentes están disponibles a través de estudios clínicos. «Aunque volvemos al punto cero y pensamos sobre todas nuestras opciones, la amplia mayoría de nuestros pacientes cuya enfermedad ha avanzado se inscriben en un estudio clínico», dijo la Dra. Mahajan.

Investigaciones en curso

Los tratamientos nuevos para el glioblastoma que se están desarrollando y evaluando en el MD Anderson incluyen un adenovirus con replicación condicional que elimina las células tumorales sin dañar las células normales del cerebro. Y XL184, un fármaco quimioterapéutico de moléculas pequeñas que inhibe múltiples tirosincinasas receptoras, se está evaluando en diversos grupos de pacientes. También se está estudiando una vacuna terapéutica diseñada para estimular el sistema inmunitario a fin de provocar una respuesta de los linfocitos T citotóxicos frente al antígeno CYP1B1 asociado al tumor.

Los estudios sobre radioterapia para tratar el glioblastoma se concentran mayormente sobre la planificación del tratamiento. «Actualmente, planificamos nuestra radioterapia de acuerdo con los escaneos de IRM previos a la operación» explicó la Dra. Mahajan. «La investigación está en curso para determinar si otras modalidades de imágenes tales como la tomografía por emisión de positrones, la espectroscopia de resonancia magnética y diversas técnicas de IRM de vanguardia podrían identificar mejor las áreas con riesgo de recurrencia del tumor».

Investigación para mejorar el régimen de tratamiento actual para los pacientes a quienes se les ha diagnosticado recientemente glioblastoma también está en curso. El MD Anderson y otras instituciones han completado recientemente un estudio randomizado de fase III que compara dos dosis de temozolomida. Estos resultados se publicarán pronto y se espera que definan más detalladamente el estándar de asistencia médica. «Con más de 1.000 pacientes, seguramente es el estudio más grande de glioblastoma que se haya hecho. Y posiblemente termine siendo el estudio más importante porque se ha integrado el análisis del tejido para buscar los marcadores moleculares, además de observar las mediciones de la calidad de vida y las consecuencias neurocognitivas», dijo el Dr. de Groot.

Un estudio de fase III que investiga la incorporación de bevacizumab al régimen de tratamiento adyuvante estándar para los pacientes con un diagnóstico reciente está en camino en el MD Anderson y otras instituciones. Aunque los resultados de este estudio no se conocerán durante varios años, algunos médicos han comenzado a recetar bevacizumab para otro uso que el que indica el prospecto y a incorporarlo en el régimen de tratamiento estándar de los pacientes con diagnóstico reciente. El Dr. de Groot dijo que él no recomendaba esta práctica porque aún no se conoce si este régimen experimental es efectivo o altera los resultados a largo plazo y porque los pacientes tratados con bevacizumad no reunirían los requisitos para participar en la terapia de rescate de bevacizumab—o muchos estudios clínicos—en el caso de recurrencia.

Hasta que los estudios futuros o en curso no identifiquen un tratamiento mejor, la cirugía agresiva seguida de temozolomida más radioterapia y temozolomida adyuvante continúa ofreciendo a los pacientes con glioblastoma la mejor esperanza de supervivencia a largo plazo.

Si desea mayor información, comuníquese con el Dr. John de Groot al 713-792-7255, la Dra. Anita Mahajan al 713-563-2350, o el Dr. Ganesh Rao al 713-792-2400.

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