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Extraído de OncoLog, abril-mayo 2011, Vol. 56, Nros. 4-5

Grafico: En breve

Estudio revela cómo la proteína EZH2 promueve el crecimiento de las células iniciadoras del tumor de mama

Los investigadores del MD Anderson recientemente descubrieron el mecanismo por el cual la proteína EZH2, que es crucial para la renovación normal de las células madre, además promueve un aumento de la cantidad de células iniciadoras del tumor de mama. Los investigadores también descubrieron que dos fármacos bloquean este mecanismo y por consiguiente la cantidad de células iniciadoras del tumor de mama.

La sobreexpresión de la proteína EZH2 había estado vinculada a la progresión del cáncer de mama, pero los detalles moleculares de esta conexión se desconocían, de acuerdo con el Dr. Mien-Chie Hung, director y profesor del Departamento de Oncología Celular y Molecular y el autor principal del informe del estudio publicado el 18 de enero en Cancer Cell.

Los investigadores descubrieron que un microambiente tumoral hipóxico puede iniciar una cascada molecular que fomenta la autorrenovación, la supervivencia y el crecimiento de las células iniciadoras del tumor de mama. En primer lugar, la falta de oxígeno estimula la proteína factor 1a inducido por hipoxia, que se une a su vez a la región promotora del gen EZH2 y causa la sobreexpresión de EZH2. La cantidad abundante de EZH2 luego retrasa la producción de RAD51, una importante proteína supresora del tumor que participa en la reparación del daño del ADN. Debido a que el daño del ADN y las aberraciones cromosómicas ascienden a falta de RAD51, la producción de proteína cinasa RAF1 se amplifica e inicia la vía de señalización MEK-ERK-β-catenina, que a su vez promueve el aumento de células iniciadoras del tumor de mama y la progresión del cáncer.

Para determinar qué fármacos podrían bloquear esta cascada, el equipo evaluó cinco fármacos anticancerosos—sorafenib, imatinib, lapatinib, paclitaxel y la pequeña molécula RITA (reactivación de p53 e inducción de apóptosis de la célula tumoral)—en células de cáncer de mama primario humano y en un modelo de heterotrasplante de ratón de células tumorales humanas. Sorafenib, un inhibidor de RAF1 y otros blancos, eliminó más células iniciadoras del tumor de mama y bloqueó la formación del tumor con mayor efectividad que los otros cuatro fármacos.

Para evaluar si la efectividad de sorafenib fue el resultado de su inhibición de RAF1 o de un blanco diferente, los investigadores luego investigaron AZD6244, un fármaco experimental que inhibe específicamente la cascada de cinasa MEK-ERK lanzada por RAF1. AZD6244 eliminó las células iniciadoras del tumor de mama promovidas por EZH2 y bloqueó la formación de tumores de heterotrasplante y esferas mamarias, esferoides celulares originados a partir de la autorrenovación de las células iniciadoras del tumor.

El Dr. Hung dijo que la inhibición de las células iniciadoras del tumor de mama producida por los fármacos reveló la prevención del avance del cáncer de mama como un efecto terapéutico de los inhibidores de RAF1-ERK que no se había identificado anteriormente.

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