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Extraído de OncoLog, agosto 2011, Vol. 56, Nro. 8

Grafico: Brújula
Brújula, un suplemento trimestral a OncoLog, discute tipos de cáncer para los cuales ningún tratamiento estándar existe o más que un tratamiento estándar está disponible.

Cáncer gástrico en estadio inicial e intermedio

Por Sunni Hosemann

Esta discusión trata sobre los adenocarcinomas gástricos en estadio inicial e intermedio, aquellos que no se han diseminado y su resección quirúrgica es posible. La mayoría de los adenocarcinomas surgen de la capa mucosa del estómago; sin embargo, muy pocos cánceres gástricos se logran diagnosticar mientras permanecen limitados a la mucosa gástrica (tumores T1a). La mayoría de los cánceres gástricos recién se descubren en etapas más avanzadas.

La cirugía es el tratamiento definitivo para los cánceres gástricos en estadio inicial e intermedio que no se han diseminado. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes, la cirugía sola se considera insuficiente. Tanto la quimioterapia como la radioterapia han demostrado prolongar la supervivencia en pacientes sometidos a cirugía para extraer esos tumores, pero grandes estudios randomizados todavía deben definir cuándo se deben realizar estos tratamiento y en qué orden.

Tradicionalmente, la cirugía ha sido el tratamiento inicial de los cánceres gástricos, y hasta hace poco, la determinación del estadio aún no se consideraba completa hasta extirpar el tumor mediante cirugía y someterlo al análisis patológico. Sin embargo, en la cirugía frecuentemente se descubre que los cánceres gástricos son más avanzados que lo que se creía en un principio. Además, debido a que las metástasis ocultas son comunes en los pacientes con cáncer gástrico, la enfermedad puede avanzar—especialmente en el peritoneo—a pesar de la resección R0 (la remoción del tumor con márgenes patológicos libres). Por esta razón, los médicos del MD Anderson creen que la determinación del estadio previo al tratamiento es fundamental para planear e implementar un tratamiento efectivo.

Evaluación preoperatoria

La resección de un tumor gástrico se considera posible si no hay signos de metástasis en las vísceras o el peritoneo según lo determine una exploración preoperatoria completa. En el MD Anderson, esta exploración incluye la determinación del estadio preoperatorio del tumor mediante la evaluación endoscópica del estómago, incluida la ecografía, y una evaluación laparoscópica del abdomen. «Aunque son importantes, los estudios por imágenes son inadecuados para determinar el estadio del cáncer gástrico por completo», dijo el Dr. Keith Fournier, profesor adjunto del Departamento de Oncología Quirúrgica, quien agregó que tanto como el 40% de los tumores gástricos pueden no detectarse mediante la tomografía por emisión de positrones.

Durante la laparoscopia de diagnóstico, se obtienen lavados peritoneales para el análisis citológico. «Alrededor del 20% de las veces, la evidencia de metástasis se descubre en los lavados peritoneales, incluso en los pacientes que no presentan metástasis observables», dijo el Dr. Fournier. «Desafortunadamente, estos hallazgos laparoscópicos tienen la misma significación que las lesiones metastásicas visibles—indican una enfermedad de estadio IV, en cuyo caso la resección no es posible». Los lavados peritoneales se pueden repetir a fin de reevaluar el estadio de la enfermedad del paciente después de que el paciente haya recibido tratamiento con quimioterapia o quimiorradiación. Se puede reconsiderar la cirugía en pacientes muy selectos que no presenten signos de enfermedad metastásica y cuyos lavados no muestren metástasis después de la quimioterapia.

Diagrama: El cáncer gástrico: opciones
Haga clic para ampliar la imagen.

Además, durante la laparoscopia de diagnóstico, posiblemente se coloque una sonda de alimentación en el yeyuno para mantener el estado nutricional del paciente si está previsto practicar al paciente un ciclo de terapia neoadyuvante.

Opciones de tratamiento

Resección mucosa endoscópica

De acuerdo con el Dr. Jeffrey H. Lee, profesor del Departamento de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición, la determinación del estadio preoperatorio del tumor mediante la ecografía endoscópica, que puede mostrar el grado de invasión del tumor en las capas muy delgadas de la pared estomacal, puede ayudar a determinar si se le debe practicar al paciente una gastrectomía o resección mucosa endoscópica (RME). La RME es una operación mínimamente invasiva que normalmente se realiza como procedimiento ambulatorio y se puede repetir en caso de ser necesario. Los pacientes con cánceres gástricos Tla son candidatos para la RME.

En la RME, se inyecta una solución salina de color índigo entre la mucosa y la submucosa del estómago para separar estas capas—en efecto, se llena de aire la submucosa para separarla de la mucosa y así poder realizar cuidadosamente la resección del tejido que contiene el tumor. Se utiliza un mecanismo de succión del endoscopio para levantar el tumor, que se captura utilizando una trampa y se extrae. Debido a que cada una de las capas del tejido tiene sólo milímetros de espesor, la cirugía es un trabajo muy complicado; la complicación potencial obvia es la perforación de la pared del estómago.

La RME para los cánceres gástricos difiere notablemente de aquella que se realiza relativamente de manera rutinaria para otras lesiones gastrointestinales, tales como lesiones polipoides del colon. Los adenocarcinomas del revestimiento gástrico tienden a ser más llanos que las lesiones polipoides y, por lo tanto, son más difíciles de atrapar. Como resultado, la RME para los tumores gástricos es un procedimiento muy especializado que no suele estar disponible fuera de los centros oncológicos integrales.

Resección quirúrgica

La cirugía—sea una gastrectomía total o parcial—es el tratamiento de curación definitivo para los pacientes con tumores Tla que no tienen acceso a la RME y para los pacientes con tumores T1b-T3 extirpables. La cirugía es un procedimiento abierto tradicional, cuyo objetivo es alcanzar una resección R0, dijo el Dr. Fournier.

Además del tumor, se extraen los ganglios linfáticos regionales en el momento de la cirugía. De acuerdo con el Dr. Fournier, se recomienda una linfadenectomía extendida (D2), que incluye los ganglios perigástricos (D1) así como los ganglios adyacentes a los vasos, tales como las arterias gástricas, hepáticas y esplénicas izquierdas. «Una resección D1 probablemente no sea suficiente», dijo el Dr. Fournier, «y las resecciones D3, que incluyen una esplenectomía, están vinculadas con un aumento de la morbilidad y la mortalidad y no se ha demostrado que aumenten la supervivencia en los pacientes occidentales, por lo tanto, generalmente no se consideran necesarias». Él dijo que se debe extraer un mínimo de 15 ganglios linfáticos para el examen.

El tamaño y la ubicación del tumor influyen sobre la extensión de la cirugía. Los tumores del antro gástrico generalmente son tratables mediante la gastrectomía parcial, mientras que los tumores del estómago proximal y los tumores más grandes pueden requerir una cirugía más extensa. De acuerdo con el Dr. Fournier, la gastrectomía total se realiza sólo si es necesario para alcanzar márgenes libres —aparte de ese objetivo, la gastrectomía total no presenta ninguna ventaja oncológica.

Quimioterapia y radioterapia

Dado el comportamiento agresivo de los tumores gástricos y el hecho de que se han identificado cáncer oculto en una cantidad significativa de pacientes con estos tumores, la terapia adicional—quimioterapia o quimiorradiación—es muy tenida en cuenta para los pacientes con tumores T1b–T3. «La cirugía sola es un tratamiento insuficiente en la mayoría de los pacientes con cáncer gástrico localizado», dijo el Dr. Jaffer Ajani, profesor del Departamento de Oncología Médica Gastrointestinal.

Acerca del cáncer gástrico

El cáncer gástrico es el cuarto cáncer más común del mundo y la segunda causa principal de muerte vinculada con el cáncer. De acuerdo con cálculos recientes de la Organización Mundial de la Salud, más de 900.000 casos nuevos de cáncer gástrico—y más de 740.000 muertes relacionadas con la enfermedad—suceden cada año con la incidencia más alta en los países de la región del Pacífico occidental, en particular Japón. Aunque la incidencia de cáncer gástrico ha disminuido durante la última década en los Estados Unidos, aún continúa siendo uno de los cánceres más mortales de la nación. De acuerdo con los cálculos más recientes del National Cancer Institute (Instituto Nacional del Cáncer), alrededor de 21.000 estadounidenses recibirán el diagnóstico de cáncer de estómago el próximo año y se prevé que más de 10.000 mueran por la enfermedad. La tasa actual de supervivencia de 5 años para los pacientes con cánceres gástricos de estadio muy temprano (T1) se calcula que es del 71%. Desafortunadamente, la mayoría de los cánceres gástricos no se descubren hasta una etapa más avanzada; la tasa de supervivencia general de 5 años de los pacientes con cáncer gástrico de cualquier estadio es de alrededor del 28%.

Estudios han demostrado que la incorporación de la terapia neoadyuvante y/o adyuvante a la cirugía ofrece tasas de curación más altas que la cirugía sola. Se han documentado mejoras en las duraciones de la supervivencia general y sin enfermedad con cada uno de los dos enfoques. Sin embargo, cada terapia presenta toxicidades y efectos colaterales potencialmente serios.

Dos regímenes de quimioterapia neoadyuvante comúnmente utilizados con la radioterapia para el adenocarcinoma son epirrubicina, cisplatino y fluorouracilo-5 modificado y docetaxel, cisplatino y fluorouracilo-5 modificado. En el marco adyuvante sólo se recomiendan las fluoropirimidinas con radioterapia. La elección de cierta combinación y régimen depende de variables múltiples, entre ellas la condición general y el estado nutricional del paciente.

Secuencia del tratamiento

Existen diversas opciones en cuanto a la secuencia de las modalidades de tratamiento. La quimioterapia preoperatoria se puede administrar por sí sola o como terapia de inducción seguida de terapia con quimiorradiación. La quimioterapia también se puede administrar de forma posoperatoria, con o sin radioterapia.

Ningún estudio grande randomizado ha comparado directamente los tratamientos preoperatorios con los tratamientos posoperatorios; sin embargo, en el MD Anderson se prefiere el tratamiento preoperatorio. «En nuestra experiencia, la eficacia del tratamiento adicional es similar si se administra antes o después de la cirugía, pero el tratamiento preoperatorio es mejor tolerado», dijo el Dr. Ajani.

De acuerdo con el Dr. Prajnan Das, profesor adjunto del Departamento de Oncología Radioterápica, la terapia para los tumores gástricos se puede administrar con mayor precisión antes de la cirugía. «Conocemos exactamente dónde se encuentra el tumor», dijo él, «entonces podemos diseñar el campo de radiación con mayor precisión». Agregó que el campo de radiación a veces puede ser más pequeño antes de la cirugía que después de la cirugía. Esto, junto con el hecho de que parte del tejido irradiado se extirpa posteriormente durante la cirugía, significa que hay menor porcentaje de tejido expuesto a la radiación; por consiguiente, una reducción significativa de efectos colaterales. Asimismo, cuando la radioterapia se administra después de la resección total o parcial del estómago, los órganos y los tejidos adyacentes tal como el intestino delgado caen dentro del campo de radiación, que aumenta la vulnerabilidad de estos tejidos al daño de la radiación.

La radioterapia también puede ser más efectiva cuando se administra antes de la cirugía, debido a que el riego sanguíneo queda intacto y el tejido es oxigenado.

El Dr. Fournier dijo que la quimioterapia preoperatoria trata los ganglios linfáticos, que con frecuencia se ven afectados de manera temprana por el cáncer gástrico. Además, dijo que el tratamiento preoperatorio puede ayudar a “esterilizar” el campo quirúrgico de las células cancerosas de modo que menor cantidad de células cancerosas se derramen en el abdomen durante la cirugía. La capacidad de observar la respuesta del tumor al tratamiento es otra ventaja de la terapia neoadyuvante en comparación con la terapia sólo adyuvante.

Debido a que los tratamientos con modalidad múltiple necesarios para alcanzar una cura son rigurosos, quizá la razón más convincente para favorecer la terapia preoperatoria sea que es más fácil de tolerar que la terapia posoperatoria. Por lo tanto, es más probable que los pacientes reciban el ciclo completo de tratamientos recomendados. «Entre los pacientes que sólo reciben tratamientos adyuvantes, aproximadamente el 30% abandona el tratamiento antes del final a causa de los síntomas que les resultan intolerables», dijo el Dr. Fournier.

Síndrome de cáncer gástrico difuso hereditario

Hasta el 3% de los cánceres gástricos es causado por una mutación hereditaria del gen CDH1 que afecta la función de E-caderina, una proteína necesaria para que las células y los tejidos se adhieran entre sí de manera normal. El cáncer que se produce en casi el 100% de los pacientes con esta mutación es insidioso. En lugar de formar una masa discreta, se origina entre las capas del estómago y se disemina a lo largo de las capas, y se extiende alrededor del perímetro del estómago y alcanza los revestimientos gastrointestinales adyacentes. Esta afección, conocida como linitis plástica, endurece y engrosa la pared estomacal y generalmente no es visible durante la endoscopia o biopsia debido a que se origina entre las capas de tejido. A los pacientes que presentan antecedentes familiares de cáncer gástrico contundentes o parientes cercanos con cáncer gástrico en estadio inicial se les debe realizar una exploración con análisis genéticos para detectar la mutación de CDH1 y se les debe recomendar la práctica de una gastrectomía profiláctica en caso que presenten la mutación.

Los tratamientos adyuvantes son recomendados para pacientes cuya enfermedad está en un estadio más avanzado que el indicado para la etapa prequirúrgica, pacientes derivados después de haber completado la cirugía y pacientes cuyo análisis patológico posoperatorio indica que no se ha alcanzado una resección R0. Sin embargo, estas situaciones son menos que óptimas, y recalcan la necesidad de colaboración multidisciplinaria antes del inicio del tratamiento. De acuerdo con el Dr. Ajani, esta colaboración debe suceder no como una serie de derivaciones y tratamientos secuenciales sino de manera simultánea en todas las fases de planificación y tratamiento; este trabajo en equipo casi siempre requiere la infraestructura de un centro oncológico integral. «Los pacientes necesitan esta colaboración para obtener la oportunidad máxima de una cura», dijo él.

En perspectiva

Los investigadores continúan buscando mejores tratamientos para el cáncer gástrico. Un desarrollo importante se relaciona con la presencia de la proteína HER2, que se encuentra en el 10% de los tumores gástricos. El Dr. Ajani explicó que la proteína HER2 provoca una vía de señalización que estimula la multiplicación de las células cancerosas. Cuando se utiliza el trastuzumab, un anticuerpo monoclonal que interfiere con los receptores de HER2, para bloquear la vía de señalización, el crecimiento del tumor se detiene. Cabe destacar que las células susceptibles al trastuzumab liberan una «señal de pánico» química y el sistema inmunitario responde con los linfocitos T citotóxicos. «Las células cancerosas que han logrado evadir el sistema inmunitario mediante la apariencia de «propias» entonces son reconocidas como no propias», dijo el Dr. Ajani. «Y el sistema inmunitario es capaz de eliminar la célula».

Otras características del tumor pronto podrán permitir a los médicos identificar qué pacientes con cáncer gástrico tienen probabilidades de obtener beneficios de las terapias específicas, gracias en parte a la investigación del Dr. Ju-Seog Lee, profesor adjunto del Departamento de Biología Sistémica, y sus colegas. El Dr. Lee está analizando muestras de tejido de tumores gástricos para identificar firmas genómicas que podrían ser útiles para guiar el tratamiento. Mediante el uso de las muestras de tejido obtenidas de colaboradores de cuatro instituciones, el Dr. Lee está trazando los patrones genéticos de expresión de las muestras utilizando una selección de más de 300 genes. Finalmente, espera identificar 5-10 genes que se convertirían en la base de la evaluación del tejido analizado mediante biopsia para identificar a los pacientes cuyos tumores posiblemente respondan a la radioterapia y a los fármacos de quimioterapia específicos. «Esto ocurriría antes de tratar al paciente», dijo el Dr. Lee, «y sería la base para individualizar el tratamiento».

Debido a que tiene oportunidad de colaborar directamente con los médicos, el Dr. Lee es optimista sobre la posibilidad de trasladar esta investigación a la práctica, que brindaría a los médicos otra herramienta de exploración preoperatoria con la cual adaptar la terapia a cada paciente.

Personal Académico del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas que Contribuyó

Foto: Jaffer A. Ajani

Jaffer A. Ajani, M.D.
Profesor, Oncología Médica Gastrointestinal

Foto: Dr. Prajnan Das

Prajnan Das, M.D.
Profesor adjunto, Oncología Radioterápica

Foto: Dr. Keith F. Fournier

Keith F. Fournier, M.D.
Profesor adjunto, Oncología Quirúrgica

Foto: Dr. Jeffrey H. Lee Jeffrey H. Lee, M.D.
Profesor, Gastroenterología, Hepatología y Nutrición
Foto: Dr. Ju-Seog Lee Ju-Seog Lee, Ph.D.
Profesor adjunto, Biología sistémica

Referencias
American Cancer Society. Stomach Cancer Overview, 2011.
National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology, Gastric Cancer, V1.2011 [PDF, sólo suscritores].
World Health Organization. Fact Sheet No. 297, February 2011.

Si desea mayor información, comuníquese con el Dr. Edward T.H. Yeh al 713-792-6242 o con la Dra. Apostolia M. Tsimberidou al 713-792-4259.

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