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Extraído de OncoLog, septembre 2011, Vol. 56, Nro. 9

Nuevos fármacos contra el cáncer de próstata resistente a la castración incluyen potentes bloqueadores androgénicos e inmunoterapias

Por Joe Munch

Foto: Las gammagrafías óseas
Las gammagrafías óseas obtenidas antes (izquierda) y después de 6 semanas de tratamiento con cabozatinib, un nuevo inhibidor de la tirosina cinasa, muestran una reducción de las metástasis esqueléticas en un paciente con cáncer de próstata metastásico.

A pesar de los avances en las pruebas de detección y los tratamientos, el cáncer de próstata sigue siendo una causa principal de muerte por cáncer en los hombres de todo el mundo.

Cuando se descubre en los estadios iniciales, el cáncer de próstata se puede tratar de manera efectiva con cirugía o radioterapia; sin embargo, estos tratamientos no siempre son curativos. Los tratamientos actuales para los pacientes con enfermedad recurrente o metastásica, que incluyen castración cirúrgica o médica, son inicialmente efectivos para controlar la enfermedad pero no son curativos.

Afortunadamente, la Administración de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés) ha aprobado una serie de tratamientos nuevos para el cáncer de próstata avanzado resistente a la castración, y otros tratamientos parecen ser prometedores en estudios clínicos. Algunas de estos tratamientos se construyen sobre la base de un mejor entendimiento del proceso de la enfermedad y de las vías moleculares que la conducen; otros tratamientos se benefician de la capacidad inherente del cuerpo para combatir el cáncer. Todas ellos renuevan la esperanza de los pacientes con cáncer de próstata.

Tratamientos hormonales estándar

Tratar a pacientes cuyo cáncer de próstata se ha diseminado o ha vuelto a aparecer normalmente implica suprimir la producción de testosterona, el impulsor principal de la mayoría de los cánceres de próstata, para frenar o evitar el crecimiento del tumor. En el pasado, esto se lograba mediante la orquiectomía. Actualmente, la mayoría de los pacientes reciben tratamiento con terapias hormonales no quirúrgicas (también conocidas como castración médica) que disminuyen la producción de testosterona (por ej. agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante [LHRH] tales como leuprolida o antagonistas de la LHRH tales como degarelix) o bloquean el efecto de la testosterona en las células cancerosas (por ej. bicalutamida). Estas terapias también se están administrando con mayor frecuencia a modo de tratamiento neoadyuvante para la enfermedad avanzada local con el fin de reducir el tamaño del tumor prostático antes de la radioterapia o la prostatectomía con intención curativa.

La terapia hormonal puede mantener el cáncer de próstata bajo control durante años. Pero en el caso de muchos pacientes, finalmente falla. Se dice que estos pacientes presentan cáncer de próstata resistente a la castración—solía denominarse enfermedad resistente al tratamiento hormonal o andrógeno-independiente—que se define como enfermedad que persiste a pesar de las terapias que disminuyen la testosterona en suero a un nivel inferior a 50 ng/dl.

«A nivel estadístico, sabemos que la mayoría de los hombres, probablemente más del 90%, que inicialmente presentan cáncer andrógeno-dependiente al principio responderán a la terapia hormonal», dijo el Dr. Paul Corn, profesor adjunto del Departamento de Oncología Médica Genitourinaria del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. «Sin embargo, si estos hombres viven lo suficiente, una proporción considerable finalmente desarrollará cáncer de próstata resistente a la castración. Y existe una heterogeneidad extrema con respecto a cuánto tiempo un paciente se beneficiará de la terapia hormonal ablativa; podrían ser 6 meses o 10 años».

Nuevas tratamientos hormonales

Afortunadamente, muchos cánceres que se tornan resistentes o ya no responden a las terapias que bloquean la señalización de andrógenos o reducen los niveles de andrógenos pueden responder a otros tratamientos hormonales, de acuerdo con el Dr. Corn. «Incluso cuando los pacientes presentan niveles de testosterona equivalentes a la castración, su enfermedad puede dejar de responder a una terapia hormonal y empezar a responder cuando se inicia otra terapia hormonal».

Durante un tiempo, se desconocía cómo las neoplasias de estos pacientes podían responder a tratamientos adicionales, a pesar de niveles de testosterona tan bajos.

«Cuando medimos los niveles de testosterona en los pacientes, sólo estamos midiendo la testosterona en suero, producida principalmente por los testículos y en menor medida en las glándulas suprarrenales. Pero algunos estudios han demostrado que los cánceres de próstata avanzados sufren una adaptación y producen su propia testosterona. Se convierten en un órgano endocrino», dijo el Dr. Corn. «Ahora comprendemos que la producción paracrina o autocrina de andrógeno dentro del tumor probablemente sea la que impulsa el crecimiento tumoral, y esta producción no se manifiesta en los niveles séricos».

Como respuesta a este hallazgo, los investigadores están desarrollando nuevos caminos para bloquear o suprimir la producción de andrógenos y, por lo tanto, el crecimiento y la progresión del tumor. Por ejemplo, la abiraterona, aprobada por la FDA a principios de este año para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico, bloquea la producción de andrógenos no sólo en los testículos, sino también en las glándulas suprarrenales y en el tumor de la próstata mismo, dado que impide las reacciones de los esteroides que incluyen dos enzimas fundamentales en la vía de síntesis de la testosterona. Otro agente, MDV3100, que interfiere con la capacidad de la testosterona para interactuar con las células cancerosas de la próstata, es prometedor en los estudios clínicos.

«Nuevas terapias, tal como la abiraterona, son extremadamente potentes; probablemente presenten un nivel de potencia muchos órdenes mas potentes que las terapias ablativas de andrógenos que teníamos hasta el momento», dijo el Dr. Corn. «Pero lo más importante es que bloquean todas las fuentes de síntesis de la testosterona».

Nuevas opciones de quimioterapia

Comúnmente se ofrece la quimioterapia basada en el docetaxel tras agotar las opciones de terapias hormonales en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración. En el MD Anderson, fuera de los estudios clínicos, la quimioterapia normalmente se administra para evitar o tratar los síntomas relacionados con el cáncer avanzado, incluido el dolor óseo o la obstrucción urinaria.

«En el caso de los pacientes que presentan síntomas vinculados con el cáncer, la quimioterapia puede mejorar significativamente su calidad de vida», dijo el Dr. Corn. «Pueden pasar de “Ni siquiera puedo caminar” a “Estoy afuera jugando golf”».

Sin embargo, si las células tumorales desarrollan resistencia a un antineoplásico, sus efectos positivos se tornan pasajeros. Afortunadamente, se pueden ofrecer otros antineoplásicos después del docetaxel. Por ejemplo, se demostró que otro derivado del taxano, cabazitaxel, prolonga la vida de los pacientes que ya han recibido docetaxel y fue aprobado como tratamiento de segunda línea para los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en 2010. En el MD Anderson, el Dr. Corn y otros investigadores están en el proceso de evaluar si la combinación de cabazitaxel con otros antineoplásicos funciona mejor que el cabazitaxel solo.

Foto: Dra. Padmanee Sharma y Dr. Paul Corn
La Dra. Padmanee Sharma y el Dr. Paul Corn ambos actúan como investigadores principales en los estudios clínicos de los tratamientos nuevos contra el cáncer de próstata resistente a la castración.

Incluso si el tumor de un paciente desarrolla resistencia a la quimioterapia de segunda línea, se puede utilizar un antineoplásico diferente. «Hemos experimentado con otras combinaciones de quimioterapia de tercera y cuarta línea. Realmente intentamos seguir avanzando si es posible y si el paciente recibe beneficio», dijo el Dr. Corn. «Existen muchos fármacos cuya eficacia no ha sido evaluada necesariamente en un estudio de fase III randomizado, pero nosotros sí los usamos de manera serial para intentar prolongar la vida y conservar la calidad de vida». Dados los avances de los últimos 5 años, los tumores que alguna vez pudieron tratarse de manera rutinaria con quimioterapia ahora se están estudiando para determinar si responderán a bloqueadores más potentes de la señalización de andrógenos antes de que la quimioterapia sea necesaria.

«Estamos reconociendo que podemos ser capaces de evaluar cuál es el mejor momento para administrar la quimioterapia mediante el conocimiento de la biología subyacente del tumor en cuestión», dijo el Dr. Corn.

Nuevos inhibidores de la tirosina cinasa

Diversos nuevos fármacos bloquean las vías promotoras del crecimiento importantes en la progresión del cáncer de próstata y el desarrollo de las metástasis esqueléticas. Entre algunos ejemplos de los fármacos de esta categoría—inhibidores de la tirosina cinasa—se incluyen dasatinib, cabozantinib y dovitinib. En el MD Anderson se están llevando a cabo estudios sobre estos tres fármacos.

«Estos fármacos trabajan de manera muy diferente a la de los fármacos ablativos androgénicos y las quimioterapias», dijo el Dr. Corn. «Aún estamos estudiando cuáles son los mecanismos exactos, pero estos fármacos aparentemente interfieren con la capacidad de los tumores de próstata para promover su propio riego sanguíneo y realizar modificaciones óseas».

Nuevas opciones de inmunoterapia

Los avances para combatir el cáncer de próstata también se ven reflejados en los tratamientos que utilizan el sistema inmunitario del cuerpo para luchar contra la enfermedad. Debido a la mayor comprensión sobre la regulación de los linfocitos T y el micro-entorno del tumor que se ha logrado en los últimos años, los investigadores han sido capaces de diseñar terapias que estimulan los mecanismos de defensa del cuerpo para atacar las células del tumor.

«Durante décadas se ha explorado la inmunoterapia del cáncer, empezando por las toxinas de Coley en la década de 1890. Pero sólo recientemente hemos podido demostrar que la inmunoterapia puede brindar un beneficio de supervivencia para pacientes con cáncer de próstata en estudios randomizados de fase III», dijo la Dra. Padmanee Sharma, profesora adjunta del Departamento de Oncología Médica Genitourinaria e Inmunología.

Un fármaco de este tipo, la vacuna sipuleucel-T (Provenge), fue aprobado para su uso en pacientes con cáncer de próstata avanzado en 2010. Otro fármaco, el ipilimumab, un anticuerpo monoclonal que bloquea el antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4, por sus siglas en inglés), ya ha sido aprobado para tratar el melanoma y ahora se está investigando en pacientes con diferentes estadios de cáncer de próstata en diversos estudios clínicos en el MD Anderson.

Vacuna terapéutica

Sipuleucel-T es una inmunoterapia basada en células autólogas. Los glóbulos blancos de un paciente se recolectan a través de leucoféresis e incubados con una proteína de fusión que contiene fosfatasa ácida prostática (PAP, por sus siglas en inglés), un antígeno expresado en las células cancerosas de la próstata, y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, una citocina inmuno-moduladora. Las células tratadas luego se reinyectan en el paciente. Se cree que la vacuna sipuleucel-T permite a los linfocitos T reconocer la PAP, y de esta manera les permite atacar las células tumorales que expresan la PAP en el cuerpo.

Sin embargo, el modo por el cual el sipuleucel-T extiende la supervivencia aún no se comprende del todo. De acuerdo con el Dr. Corn, el beneficio de supervivencia que ofrece el sipuleucel-T no va acompañado de los parámetros habituales que los investigadores utilizan para determinar la efectividad de un tratamiento contra el cáncer.

«La mayoría de las veces, cuando un fármaco prolonga la supervivencia, evita la progresión de la enfermedad. A pesar de que el sipuleucel-T prolonga la supervivencia específica de la enfermedad, no prolonga la supervivencia sin progresión, que es de cierto modo contrario a lo intuitivo», dijo el Dr. Corn. «Y no disminuye los niveles del antígeno específico de la próstata de manera constante, ni reduce los ganglios linfáticos, ni mejora las exploraciones óseas».

En el MD Anderson, el sipuleucel-T normalmente se administra a los pacientes con cáncer de próstata metastásico asintomático en quienes las terapias ablativas androgénicas comienzan a fallar, pero quienes aún no han recibido quimioterapia. En estos pacientes, la enfermedad no progresa rápidamente, y la expectativa de vida es lo suficientemente larga como para permitir que el sipuleucel-T trabaje. Los investigadores aún están intentando determinar qué pacientes se beneficiarán de manera óptima del sipuleucel-T.

El sipuleucel-T es una opción de tratamiento aprobada por la FDA para pacientes con cáncer de próstata avanzado y si el sipuleucel-T falla, se pueden emplear otros tratamientos disponibles a través de estudios clínicos.

«Nunca pensamos en las “últimas opciones”», dijo la Dra. Sharma.

Terapia anti–CTLA-4

A diferencia del sipuleucel-T, que permite a los linfocitos T identificar específicamente las células tumorales de la próstata, el ipilimumab mejora una respuesta general de los linfocitos T contra todas las células tumorales.

En resumen, los linfocitos T se activan cuando el receptor de los linfocitos T y la molécula CD28 de los linfocitos T son ambos captados por sus respectivos ligandos, situación que envía una señal de “encendido”. Poco después de la activación de los linfocitos T, una serie de señales dentro de las células conduce a la expresión del interruptor de “apagado”, conocido como CTLA-4. El CTLA-4 actúa como limitador de las respuestas de los linfocitos T, que es necesario en condiciones normales para evitar el daño en las células y tejidos normales circundantes. Pero en el marco de tumores grandes, el CTLA-4 puede dificultar la función de los linfocitos T específicos del tumor.

«Al administrar ipilimumab, lo que se hace es bloquear el interruptor de “apagado”; se permite que el interruptor de “encendido” continúe durante un período de tiempo más prolongado”, dijo la Dra. Sharma.

Debido a que la terapia anti–CTLA-4 mejora la respuesta de los linfocitos T frente a los tumores, es potencialmente aplicable a muchas clases de tumores, dijo la Dra. Sharma. Estudios en curso están investigando el uso del ipilimumab en otras clases de cáncer incluyendo cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama y cáncer de ovario.

La Dra. Sharma y sus colegas están evaluando el ipilimumab en pacientes con cáncer de próstata. En un estudio, a los pacientes con cáncer de próstata metastásico se les administra ipilimumab además de la terapia hormonal. Debido a que la terapia hormonal permite la muerte de las células tumorales, que a su vez desencadena una respuesta inmunitaria, se plantea como hipótesis que el ipilimumab mejorará la respuesta inmunitaria, posiblemente ofreciendo mayor beneficio que la terapia hormonal sola.

En otro estudio, los pacientes cuyo cáncer de próstata se ha diseminado a los huesos y para quienes la terapia hormonal y la quimioterapia han fallado reciben ipilimumab después de la radioterapia administrada a las lesiones óseas. El ipilimumab se administra para aumentar potencialmente la respuesta inmunitaria iniciada por la muerte celular causada por la radiación y la posterior liberación de antígenos.

En un tercer estudio, los pacientes con cáncer de próstata localizado quienes han sido considerados para la prostatectomía, pero que presentan un riesgo muy alto de recurrencia (ganglio linfático comprometido, alto puntaje de Gleason y/o alto grado de la enfermedad) reciben ipilimumab en combinación con acetato de leuprolida para aumentar potencialmente la respuesta inmunitaria al tumor. Estos pacientes luego están sometidos a la cirugía.

A pesar de que el ipilimumab puede desconectar el CTLA-4 en todos (debido a que el CTLA-4 está presente en cada ser humano), no provoca una respuesta antitumoral en todos por igual.

«Aún se desconoce por qué algunos pacientes presentan una respuesta antitumoral y otros no», dijo la Dra. Sharma. «Esa es la razón por la cual estamos investigando el ipilimumab en pacientes con cáncer en estadio temprano, quienes serán sometidos a la cirugía de próstata. La obtención de ciertas muestras de tejido que podemos estudiar nos ayudará a comprender la respuesta inmunitaria que se está generando».

En dirección a ese objetivo, los investigadores continuarán explorando combinaciones de inmunoterapias o combinaciones de inmunoterapias y tratamientos estándar.

«Creemos que este enfoque de combinación nos permitirá el mejor beneficio clínico», dijo la Dra. Sharma. «Pero aún debemos seguir explorando para saber cuáles son esas combinaciones y cómo administrarlas».

Si desea mayor información, comuníquese con el Dr. Paul Corn al 713-563-7208 o Dra. Padmanee Sharma al 713-792-2830.

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