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Extraído de OncoLog, septembre 2011, Vol. 56, Nro. 9

Foto: Las tomografías con emisión de posFoto: Las tomografías con emisión de posFoto: Las tomografías con emisión de positrones
Las tomografías con emisión de positrones obtenidas antes del tratamiento (izquierda), después de dos ciclos de tratamiento con brentuximab vedotin (centro) y después de seis ciclos de quimioterapia con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (derecha) muestran mejorías en un paciente con linfoma anaplásico de células grandes.

Nueva terapia dirigida ofrece esperanza para el linfoma de Hodgkin recidivante y el linfoma anaplásico de células grandes

Por Bryan Tutt

La Administración de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés) ha aprobado el primer fármaco nuevo para el linfoma de Hodgkin desde 1977.

En agosto, la FDA otorgó la aprobación acelerada del brentuximab vedotin para tratar a los pacientes con linfoma de Hodgkin cuya enfermedad ha recurrido después del trasplante de células madre y a los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes (ALCL, por sus siglas en inglés) sistémico recidivante o resistente al tratamiento.

La mayoría de los pacientes con linfoma de Hodgkin pueden encontrar la cura con la quimioterapia estándar y/o la radioterapia, pero aquellos que no pueden enfrentar un pronóstico desalentador. «En total, el 20%-30% de los pacientes con linfoma de Hodgkin requieren terapia de segunda línea, y este porcentaje puede ser un poco mayor para los pacientes con ALCL», dijo el Dr. Anas Younes, profesor y director de investigación clínica y traslacional del Departamento de Linfoma y Mieloma del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas.

El trasplante autólogo de células madre es efectivo como tratamiento de segunda línea en casi la mitad de aquellos pacientes con linfoma de Hodgkin que no logran una remisión a largo plazo con el tratamiento convencional, pero en el caso de los pacientes cuya enfermedad tiene carácter recidivante después del trasplante, la tasa global de supervivencia es del 55% a 2 años y sólo del 32% a 5 años.

Los pacientes con ALCL recidivante presentan un pronóstico desalentador. Normalmente reciben quimioterapia adicional y una vez que se logra una segunda remisión, se recomienda el trasplante autólogo de células madre. «Los pacientes con ALCL presentan altas tasas de progresión de la enfermedad o de recidiva después de la quimioterapia de primera línea», dijo la Dra. Michelle Fanale, profesora adjunta del Departamento de Linfoma y Mieloma. Ella agregó que los pacientes cuyos tumores no expresan el gen ALK presentan tasas más altas de progresión o recidiva de la enfermedad (40%–65%) después de la quimioterapia de primera línea. «Por eso, existe la necesidad de desarrollar terapias dirigidas efectivas contra el ALCL», manifestó la doctora.

Estudios fundamentales

La recomendación para que la FDA aprobara el brentuximab vedotin se hizo sobre la base de dos estudios fundamentales—uno en pacientes con linfoma de Hodgkin y otro en pacientes con ALCL—dirigido en el MD Anderson y otras instituciones. En ambos estudios, brentuximab vedotin se administró como fármaco único mediante infusión intravenosa de 30 minutos cada 3 semanas por un máximo de 16 dosis.

En el estudio sobre el linfoma de Hodgkin, los pacientes habían sido sometidos a una mediana de cuatro regímenes de quimioterapia previos; el Dr. Younes, quien actuó como investigador principal del estudio en el MD Anderson, dijo que algunos habían sido sometidos a 13 regímenes previos. Asimismo, todos los pacientes habían sido sometidos a un trasplante autólogo de células madre que había fallado. La tasa de respuesta objetiva al brentuximab vedotin fue del 75% y aproximadamente un tercio de los pacientes experimentaron remisión completa.

En el estudio sobre el ALCL, se administró brentuximab vedotin a 58 pacientes con ALCL recidivante o resistente al tratamiento. Todos los pacientes habían sido sometidos a uno o más regímenes de quimioterapia con múltiples fármacos previamente con la intención de lograr la cura. La mayoría de los pacientes no habían sido sometidos a un trasplante de células madre. La tasa de respuesta objetiva fue del 86%, y el 57% de los pacientes experimentaron remisión completa. Algunos de estos pacientes a continuación recibieron trasplante de células madre.

La Dra. Fanale, investigador principal del estudio sobre el ALCL en el MD Anderson, dijo que los pacientes cuyos tumores no expresaron el gen ALK—un grupo que normalmente no responde bien a la quimioterapia—obtuvieron la misma tasa de respuesta que aquellos cuyos tumores sí expresaron el ALK.

«Creo que este fármaco ha provocado un profundo impacto sobre las vidas de nuestros pacientes con linfoma de Hodgkin y ALCL», dijo la Dra. Fanale. «Hemos visto respuestas significativas positivas al tratamiento ambulatorio con brentuximab vedotin, y nuestros pacientes han sido capaces de regresar a muchas de sus actividades diarias normales en el trabajo, la escuela y el hogar».

Mecanismo de acción

El brentuximab vedotin identifica el receptor del factor de necrosis tumoral CD30, que se expresa en la superficie de las células del ALCL y del linfoma de Hodgkin. El brentuximab vedotin está compuesto del anticuerpo monoclonal específico de CD30 cAC10 y del fármaco antitubulina monometil auristatin E, que son ligados por un conector hendible a la proteasa.

El fármaco con anticuerpos conjugados se une a CD30 en la superficie de las células del linfoma y se internaliza rápidamente. Dentro de la célula, el conector es hendido de manera selectiva y el monometil auristatin E se une a la tubulina y así provoca la interrupción del ciclo celular y la apoptosis.

Investigación en curso

Otras clases de linfoma a veces expresan CD30, a pesar de que esta expresión se produce en menor cantidad de pacientes y en menor medida en otros linfomas que en el linfoma de Hodgkin o el ALCL. «Dada la actividad del brentuximab vedotin en el linfoma de Hodgkin y el ALCL, para nosotros es razonable evaluarlo frente a otras clases de linfoma», dijo el Dr. Yasuhiro Oki, profesor adjunto del Departamento de Linfoma y Mieloma.

El Dr. Oki será el investigador principal en el MD Anderson de un estudio multi-institucional de fase III sobre el brentuximab vedotin en pacientes con linfoma no hodgkiniano positivo a CD30 que han presentado recidiva o son resistentes al tratamiento. «Esperamos que este fármaco ofrezca otra opción para estos pacientes», dijo él. El inicio del reclutamiento de pacientes en el estudio está previsto para fines del otoño.

Aún cuando los estudios del brentuximab vedotin en pacientes con enfermedad resistente al tratamiento continúa, la Dra. Fanale, el Dr. Younes y otros investigadores están evaluando su uso en regímenes de primera línea para los pacientes que nunca han recibido tratamiento.

Dos de estos estudios ya están en proceso en el MD Anderson. En los pacientes con linfoma de Hodgkin, el brentuximab vedotin se está administrando con el régimen de quimioterapia estándar de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbacina. En pacientes con ALCL, se está administrando con el régimen estándar de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona.

El Dr. Younes es optimista acerca de la incorporación del brentuximab vedotin a los regímenes de terapia de primera línea. «Cabe esperar que cambiaremos el estándar de asistencia médica y mejoraremos la tasa de curación de los pacientes con estas enfermedades», dijo él.

Videos: Más sobre las el brentuximab vendotin

Dr. Michael Rytting y sobreviviente de linfoma anaplásico de células grandes Logan Emmons discuten el impacto del brentuximab vedotin (en inglés). [VIDEO]

Dra. Michelle Fanale, sobreviviente de linfoma de Hodgkin Alexandra Medina, y la enfermera de la investigación Rinata Simien hablan de la droga recientemente aprobado brentuximab vedotin (en inglés). [VIDEO]

Si desea mayor información, comuníquese con el Dr. Yasuhiro Oki al 713-792-2860, Dra. Michelle Fanale al 713-792-2860, o Dr. Anas Younes al 713-792-2860.

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