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Extraído de OncoLog, octubre 2012, Vol. 57, Nro. 10

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Fotografía: Imágenes por resonancia magnética de la necrosis por radiación
Estas imágenes de resonancia magnética de un niño con necrosis por radiación resaltan la típica estructura de “queso suizo” o de “burbujas de jabón” de las lesiones necróticas.

Tratamientos pueden aliviar y revertir la necrosis por radiación del sistema nervioso central

Por Jill Delsigne

Si bien la radioterapia es eficaz para tratar numerosos tumores cerebrales y espinales, ésta también daña el tejido normal.

Uno de los daños más debilitantes es la necrosis por radiación del sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, en años recientes se han descubierto tratamientos que desaceleran estos daños y que, en algunos casos, los revierten.

La necrosis por radiación del SNC puede causar los siguientes síntomas: dolores de cabeza anormales, convulsiones, cambios de personalidad, dificultad para concentrarse o leer, sensación de lentitud, debilidad focal y problemas del habla. Todos ellos pueden aparecer durante o después de la radioterapia (lesión aguda), dentro de las primeras semanas o los primeros meses después del tratamiento (lesión temprana demorada), o de 6 meses a varios años después del tratamiento (lesión tardía por radiación). Las lesiones agudas y tempranas demoradas generalmente pueden revertirse con el uso de esteroides y a veces parecen resolverse espontáneamente. La lesión tardía por radiación es el daño más grave y generalmente es irreversible.

Prevalencia y causas

Un estudio retrospectivo del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas descubrió que la necrosis por radiación del SNC se había desarrollado en 36 (24%) de 148 pacientes que habían recibido radioterapia y quimioterapia después de la resección quirúrgica de tumores gliales; de ellos, 16 (44%) presentaban lesiones necróticas y tumores recurrentes o residuales. Numerosos estudios han demostrado que la combinación de radioterapia y quimioterapia triplica la incidencia de necrosis cerebral, en comparación con las cifras observadas con radioterapia solamente. Esta combinación interrumpe la barrera hematoencefálica, lo cual permite dirigir la quimioterapia más eficazmente a las células tumorales; desafortunadamente, esta interrupción también hace que el tejido cerebral normal sea vulnerable a los daños.

“El hecho de que incluso un tratamiento con bevacizumab a corto plazo parece desactivar el ciclo de daño por radiación confirma la función principal del VEGF en este proceso.”
– Dr. Victor Levin
A pesar de que la necrosis por radiación se reportó por primera vez hace más de 60 años, los mecanismos potenciales de esta condición fueron descubiertos recientemente. Se ha demostrado que la necrosis por radiación del SNC está asociada con un aumento en la producción de citocinas. De acuerdo con este modelo, la radioterapia provoca anormalidades vasculares en el cerebro que reducen la densidad de los vasos sanguíneos, lo cual restringe el suministro de sangre al tejido cerebral (isquemia crónica). A su vez, la isquemia provoca que las células tumorales infiltrativas y los astrocitos adyacentes respondan produciendo citocinas, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que ayudan a las células tumorales y los astrocitos a sobrevivir. Además de la irradiación, algunos fármacos quimioterapéuticos también causan isquemia y pueden exacerbar la necrosis.

La irradiación del SNC también puede producir daños en la vaina mielínica de las neuronas (desmielinización). Esto parece ser causado por el efecto de la radiación sobre los oligodendrocitos que producen y reparan la mielina que recubre los axones neuronales. Este efecto se ve desde un principio en las imágenes por resonancia magnética de la mayoría de los pacientes tratados con radioterapia, con o sin quimioterapia.

Diagnóstico

La necrosis por radiación del SNC es difícil de diagnosticar con precisión debido a que en los estudios de imágenes de diagnóstico se la puede confundir con un tumor progresivo. La necrosis por radiación suele producirse en el sitio de tratamiento, pero también puede ser distante, normalmente cerca de un ventrículo cerebral. También puede ser difusa o multifocal, y asemejarse a la metástasis tumoral.

El Dr. Ashok J. Kumar, profesor del Departamento de Radiología de Diagnóstico en MD Anderson, fue el autor principal de un estudio precursor de los patrones imagenológicos que diferencian la necrosis por radiación de los tumores cerebrales, publicado en el año 2000. Según el Dr. Kumar, el diagnóstico de la radionecrosis sigue siendo dificultoso, pero los médicos experimentados pueden reconocer su estructura y tratarla a tiempo. Además, dijo que las lesiones de necrosis por radiación presentan una estructura de “queso suizo” o “burbujas de jabón” en las imágenes de resonancia magnética. Sin embargo, este patrón no ofrece un diagnóstico definitivo.

En la resonancia magnética de difusión ponderada, que mide la magnitud y la dirección del movimiento del agua libre, los tumores tienden a restringir tal movimiento, mientras que la necrosis tiende a aumentarla. En la espectroscopia de resonancia magnética, las lesiones necróticas tienden a exhibir niveles reducidos de N-acetil aspartato y creatina, mientras que los tumores tienden a exhibir altos niveles de colina. La perfusión por resonancia magnética, que mide el volumen sanguíneo cerebral relativo, puede indicar lesiones necróticas, pero esta modalidad también detecta tumores de crecimiento rápido que exceden su suministro de sangre.

Ninguna de estas modalidades de estudios de imágenes permite diferenciar definitivamente la necrosis de la progresión tumoral (o lesiones necróticas combinadas con un tumor recurrente). Las pruebas invasivas, como la biopsia, tampoco pueden distinguir de manera definitiva entre la necrosis y el cáncer recurrente debido a los errores de muestreo. Los médicos y radiólogos experimentados pueden aprender a reconocer los signos que indican una alta probabilidad de necrosis en lugar de una progresión tumoral. Sin embargo, un diagnóstico de necrosis por radiación del SNC en lugar de cáncer no es motivo de alivio. La necrosis puede tener los mismos efectos debilitantes que el tumor e incluso puede ser fatal si no se controla.

Tratamiento

Hasta hace pocos años, el tratamiento de la necrosis por radiación del SNC se limitaba a aliviar sus síntomas. Durante mucho tiempo, los médicos han recetado corticosteroides para controlar la inflamación y psicoestimulantes para tratar la ralentización psicomotora y la fatiga en pacientes con necrosis del SNC. Los corticosteroides también ayudan a contrarrestar el daño vascular inducido por la radiación, que puede interrumpir la barrera hematoencefálica. A veces, los síntomas pueden reaparecer si los pacientes dejan de tomar esteroides, de modo que también deben tratarse los problemas derivados del uso crónico de esteroides. En algunos pacientes, el uso de anticoagulantes, como la warfarina o la heparina, puede retrasar la progresión de la necrosis. El tratamiento con oxígeno hiperbárico puede ayudar a restaurar las concentraciones de oxígeno a un nivel normal a fin de estimular la angiogénesis. Asimismo, los pacientes pueden someterse a una cirugía cerebral para extirpar el tejido necrótico.

En 2009, un grupo de MD Anderson revolucionó las opciones de tratamiento para la necrosis por radiación: descubrieron que el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal que impide el crecimiento de vasos sanguíneos en los tumores bloqueando el factor de crecimiento endotelial vascular, también provoca la regresión de las lesiones necróticas cerebrales y revierte el daño por radiación. Esta observación impulsó el diseño de un estudio doble ciego de fase II de bevacizumab, controlado con placebo, como tratamiento para la necrosis por radiación del SNC. El tratamiento se compuso de cuatro ciclos de bevacizumab (7.5 mg/kg por vía intravenosa, cada 3 semanas). Para una mediana del tiempo de seguimiento de 10 meses, 9 de los 12 pacientes tratados con el medicamento presentaron una contracción de la lesión necrótica en la resonancia magnética. Este ensayo proporcionó evidencia de clase I acerca de la eficacia del bevacizumab como tratamiento para la necrosis por radiación del SNC.

“El hecho de que el bevacizumab haya funcionado nos ha ayudado a comprender mucho más sobre lo que ocurre en la necrosis por radiación”, dijo el Dr. Victor A. Levin, profesor emérito del Departamento de Neurooncología del MD Anderson e investigador principal de estos estudios. “Suponemos que la necrosis está relacionada con la liberación de citocinas, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), ya que el bevacizumab es muy específico y sólo reduce los niveles de VEGF. Creemos que la producción aberrante de VEGF está relacionada con la necrosis cerebral y el hecho de que incluso un tratamiento con bevacizumab a corto plazo parece desactivar el ciclo de daño por radiación confirma la función principal del VEGF en este proceso”. Los astrocitos intentan proteger a las neuronas expresando el VEGF, pero esta estrategia amenaza al cerebro y provoca una filtración en la barrera hematoencefálica. El bevacizumab interrumpe este ciclo de citocinas y disminuye la fuga de plasma a través de los capilares cerebrales, y de ese modo reduce el edema cerebral.

Durante la conferencia de la Sociedad de Neurooncología realizada en noviembre de 2011, los investigadores de MD Anderson hicieron una presentación sobre la capacidad de la resonancia magnética de difusión ponderada para predecir qué pacientes tenían mayor probabilidad de beneficiarse con el tratamiento con bevacizumab.

Aunque algunos investigadores sugieren que se requiere un estudio más amplio para validar al bevacizumab como tratamiento habitual para la necrosis del SNC, el Dr. Levin afirma que el éxito de cada tratamiento fuera de un estudio de investigación respalda la creciente evidencia de su eficacia. Como parte del Kaiser Medical Group en California, el Dr. Levin actualmente trata a pacientes con tumores cerebrales primarios y continúa recetando bevacizumab, tanto de manera preventiva para minimizar el daño por radiación, como después del tratamiento para revertir la radionecrosis.

Mientras la investigación de los tratamientos continúa, los avances en la radioterapia pueden reducir la incidencia y gravedad de la necrosis del SNC y otros efectos secundarios minimizando el daño por radiación a los tejidos sanos. El Dr. Levin dijo que la terapia de protones podría ser uno de esos avances, porque los radiólogos pueden calcular la trayectoria de los protones para enfocar la liberación de energía exactamente cuando alcancen las células tumorales, y así minimizar el daño al tejido sano circundante. A pesar de que esta nueva técnica también ha causado casos de radionecrosis, el Dr. Levin tiene la esperanza de que, en comparación con otras modalidades de tratamiento, dará lugar a menos de estas incidencias.

Estos importantes avances en radioterapia y las opciones de tratamiento para la necrosis por radiación del SNC son promisorios para pacientes y sobrevivientes de cáncer del SNC.

LECTURA COMPLEMENTARIA

Giglio P, Gilbert MR. Cerebral radiation necrosis. Neurologist 2003;9:180–188.

Kumar AJ, Leeds NE, Fuller GN, et al. Malignant gliomas: MR imaging spectrum of radiation therapy- and chemotherapy-induced necrosis of the brain after treatment. Radiology 2000;217:377–384.

Levin VA, Bidaut L, Hou P, et al. Randomized double-blind placebo-controlled trial of bevacizumab therapy for radiation necrosis of the central nervous system. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79:1487–1495.

Wu J, Levin VA. Role of Avastin for treatment of central nervous system radiation necrosis. In: Chen TC, ed. Controversies in Neuro-Oncology. Vol 1. Sharjah, Emiratos Árabes Unidos: Bentham; 2010:117–126.

Para obtener mayor información, llame al Dr. Ashok Kumar al 713-792-3817.

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