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Extraído de OncoLog, abril 2012, Vol. 57, Nro. 4

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Nuevos tratamientos para la leucemia mielógena aguda pueden mejorar los resultados de los pacientes

Por Bryan Tutt

Foto: Dr. Guillermo Garcia-Manero y Genevieve Mosley
El Dr. Guillermo García-Manero examina a Genevieve Mosley, quien está recibiendo tratamiento para la leucemia en el MD Anderson.

La leucemia mielógena aguda (LMA) es una neoplasia maligna, agresiva y mortal, pero existen nuevos tratamientos en desarrollo que pueden prolongar las remisiones.

Según la Sociedad Americana del Cáncer, la LMA se presenta con mayor frecuencia en las personas mayores de 40 años. En los Estados Unidos, cerca de 9,000 personas mueren cada año a causa de esta enfermedad. Si bien puede ser curable, la respuesta al tratamiento varía como resultado de factores relacionados con el paciente y la enfermedad.

“El principal problema del tratamiento de la LMA es la alta tasa de recaída”, dijo el Dr. Guillermo García-Manero, profesor del Departamento de Leucemia del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. “De 100 pacientes con LMA, unos 75 responderán al tratamiento, pero muchos de ellos perderán su respuesta”.

Normas de cuidado habituales

El tratamiento de la LMA generalmente implica una fase de inducción de quimioterapia de alta dosis, seguida de una fase de consolidación que puede incluir quimioterapia adicional o un alotrasplante de células madre.

La quimioterapia de inducción suele consistir en dos antineoplásicos: citarabina (también llamado Ara-C) y una antraciclina (daunorrubicina o idarrubicina). Un tratamiento estándar es el régimen de 7+3, llamado así porque cada ciclo consta de 7 días de infusión continua de citarabina, durante la cual se administra una antraciclina por vía intravenosa a lo largo de los primeros 3 días. En el MD Anderson, la terapia de inducción habitual es el régimen de IA, en el cual cada ciclo consta de 4 días de infusión continua de altas dosis de citarabina, más idarrubicina durante los primeros 3 días. El Dr. García-Manero dijo que este último régimen es el preferido en el MD Anderson, ya que los pacientes reciben dosis más altas de los medicamentos en una etapa temprana del tratamiento con menos terapia de consolidación. Se ha sugerido que así se obtienen tasas de remisión más altas.

El objetivo de la terapia de inducción es lograr una primera remisión. A esto le sigue el trasplante de células madre o la quimioterapia de consolidación, ambos dirigidos a curar al paciente o prolongar la remisión.

“Solo una minoría de los pacientes reúnen los requisitos para el trasplante de células madre, y además deben estar en remisión antes de someterse al mismo”, dijo el Dr. Jorge Cortés, profesor del Departamento de Leucemia. “También queremos que los pacientes que no sean elegibles para el trasplante permanezcan en remisión por más tiempo”.

Se hallan en curso estudios de varios fármacos nuevos o nuevas combinaciones de fármacos existentes, con la esperanza de mejorar el porcentaje de pacientes con LMA que logren remisiones completas y extiendan su duración.

Tratamientos experimentales

En un reciente ensayo de fase II, los pacientes con LMA no tratados previamente recibieron citarabina, idarrubicina y vorinostat, un inhibidor de la histona deacetilasa oral aprobado para su uso en el tratamiento del linfoma de células T periféricas. De estos pacientes, el 85% presentó una respuesta completa o parcial, lo cual representa una de las tasas de respuesta más altas jamás informadas en los estudios de tratamiento de la LMA.

El Dr. García-Manero, investigador principal del ensayo, dijo que 19 de los 25 pacientes elegibles procedieron a recibir trasplantes de células madre. “Para los pacientes que recibieron trasplantes, los resultados fueron excepcionales”, dijo, para luego agregar que los pacientes tuvieron remisiones duraderas.

En un ensayo de fase III que presuntamente comenzará a inscribir pacientes en el MD Anderson y otras instituciones más adelante en este año, los pacientes recibirán citarabina, idarrubicina y vorinostat; citarabina e idarrubicina (régimen IA); o citarabina y daunorrubicina (régimen 7+3). El Dr. García-Manero dijo que el ensayo no solo pondrá a prueba la eficacia del vorinostat, sino que también determinará qué régimen de quimioterapia de inducción habitual es más eficaz.

En un estudio multinacional de fase III ya en marcha, los pacientes con LMA recurrente o resistente al tratamiento están recibiendo citarabina más placebo o citarabina más vosaroxina, que inhibe la actividad de la topoisomerasa II. El investigador principal, el Dr. Farhad Ravandi, profesor asociado del Departamento de Leucemia, dijo que los ensayos de fase II de vosaroxina mostraron resultados promisorios.

La vosaroxina y el vorinostat no son genéticamente específicos, lo que les permite ser eficaces contra una amplia variedad de tipos de tumores. Eso también significa que los fármacos no están dirigidos a una mutación específica.

“Las anomalías genéticas descubiertas en asociación con la LMA han aumentado considerablemente”, dijo el Dr. Ravandi. “En todos nuestros pacientes con diagnóstico reciente, antes del tratamiento realizamos pruebas relacionadas con una amplia variedad de aberraciones moleculares”.

“Este tipo de examen de detección ya es habitual en el MD Anderson y otros centros oncológicos con programas importantes para la leucemia”, dijo el Dr. Cortés. “Pese a que este examen se realiza principalmente con fines de pronóstico, en algunos casos los resultados pueden ayudar a orientar la terapia”.

Por ejemplo, el Dr. García-Manero dijo que “los pacientes con LMA con anomalías de factor de unión al núcleo o con leucemia promielocítica aguda [LPA, un subtipo de LMA] tienen una alta tasa de curación con formas de tratamiento específicas y sin trasplante de células madre”. Una vez que estos pacientes logran la remisión, son controlados para descartar la enfermedad residual mínima para que, si sea necesario, se puede iniciar un tratamiento adicional.

El Dr. Ravandi describió dos técnicas utilizadas para detectar la enfermedad residual. La citometría de flujo detecta marcadores aberrantes en la superficie de las células de leucemia, y la reacción en cadena de la polimerasa detecta los productos de fusión de genes que se encuentran en algunos pacientes con LMA, como las leucemias con factor de unión al núcleo o LPA. “Somos uno de los pocos centros de los Estados Unidos en utilizar citometría de flujo para monitorear la enfermedad residual mínima en los pacientes con LMA”, dijo el Dr. Ravandi.

Si bien los pacientes ya se están beneficiando del valor de pronóstico de los exámenes de detección previos al tratamiento, su potencial para orientar la elección de los fármacos utilizados en el tratamiento de la LMA está apenas empezando a hacerse realidad. Por ejemplo, alrededor del 25% de los pacientes con LMA tienen mutaciones en el gen FLT3.

El gen FLT3 es una cinasa con función receptora que se encuentra en la superficie de la mayoría de las células progenitoras hematopoyéticas. Los pacientes con LMA que tienen mutaciones de este gen presentan un peor pronóstico que aquellos sin mutaciones, por lo cual el FLT3 es una diana terapéutica atractiva. “Los inhibidores del FLT3 dan buenos resultados, pero las respuestas que producen en los pacientes tienden a ser transitorias, por lo cual estamos combinándolos con otros medicamentos para comprobar si podemos obtener una respuesta más duradera”, dijo el Dr. Cortés.

Recientemente se completó un ensayo crucial del inhibidor del FLT3 PKC412 en combinación con antineoplásicos convencionales. El Dr. Cortés dijo que si los resultados demuestran ser similares a los obtenidos en otros ensayos del medicamento ya realizados, es probable que el PKC412 sea aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. para el tratamiento de la LMA. El Dr. Cortés no participó en ese ensayo, pero es el investigador principal de otro ensayo en curso en el que los pacientes con LMA recurrente o resistente al tratamiento, o con síndrome mielodisplásico, reciben PKC412 con azacitidina, un fármaco de hipometilación aprobado para el tratamiento del síndrome mielodisplásico. “Los resultados preliminares son alentadores y el tratamiento es muy bien tolerado”, dijo.

Los resultados de los estudios preclínicos de otro medicamento experimental, el AC220, indican que puede ser el más potente de los inhibidores del FLT3 disponibles en la actualidad. “Hicimos el estudio de fase I en el MD Anderson y el fármaco exhibió una actividad considerable”, dijo el Dr. Cortés.

Un importante estudio de fase II del AC220 como único fármaco ha completado el reclutamiento de pacientes. “Los datos preliminares indican que más del 50% de los pacientes responden a esta terapia, incluso si no han respondido a terapias anteriores”, dijo el Dr. Cortés, el investigador principal de ese ensayo y de un estudio de fase I de AC220 en combinación con citarabina y daunorrubicina.

Los primeros ensayos de sorafenib, un inhibidor de multicinasa aprobado para el tratamiento de los carcinomas de células renales y hepatocelulares, ha demostrado su actividad contra la LMA en los pacientes con mutaciones en el FLT3. Asimismo, ya está en marcha un ensayo de fase II que combina sorafenib con azacitidina y los resultados iniciales son promisorios.

Otro inhibidor de cinasas, el inhibidor de JAK2 denominado ruxolitinib, fue objeto de un reciente ensayo de fase II. Si bien los resultados aún están siendo evaluados, el Dr. Ravandi dijo: “Verificamos algunas respuestas en los pacientes cuyos trastornos mieloproliferativos habían progresado hasta convertirse en LMA, por lo cual para estos pacientes existe la posibilidad de combinar ruxolitinib con otros fármacos. Históricamente, este subgrupo de pacientes no ha obtenido buenos resultados con las estrategias disponibles, incluido el trasplante de células madre”.

Perspectivas para el futuro

Los ensayos clínicos están ayudando a determinar qué tratamientos son eficaces y en qué poblaciones de pacientes. “En algunos estudios, los pacientes son elegidos porque tienen una mutación particular, pero en otros estamos tratando de verificar qué medicamentos funcionan mejor y en quiénes”, dijo el Dr. Cortés. “Con el tiempo, tendremos más medicamentos específicos para anomalías genéticas y haremos un panel de pruebas para comprobar qué pacientes deben ser tratados y cómo, en lugar de administrar el mismo régimen de quimioterapia a todos”.

De los estudios descritos anteriormente y de varios otros tratamientos promisorios surgen datos que sugieren que la terapia dirigida está empezando a beneficiar a los pacientes de una manera significativa.

“El diagnóstico, la clasificación y el manejo de la LMA y otros tipos de leucemia son cada vez más complejos”, dijo el Dr. Cortés. “Es cada vez más importante que los pacientes de leucemia sean examinados de manera muy amplia en un centro donde estén surgiendo estos tratamientos y que pueden dirigirse a una anomalía particular”.

Para obtener mayor información, comuníquese con el Dr. John Davis a 713-792-3250.

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