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Nuevos tratamientos para la leucemia mielógena aguda pueden mejorar los resultados de los pacientes
Por Bryan Tutt
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| El Dr. Guillermo García-Manero examina a Genevieve Mosley, quien está recibiendo tratamiento para la leucemia en el MD Anderson. |
La
leucemia mielógena aguda (LMA) es una neoplasia maligna, agresiva y
mortal, pero existen nuevos tratamientos en desarrollo que pueden
prolongar las remisiones.
Según la Sociedad Americana del Cáncer, la LMA se presenta con mayor
frecuencia en las personas mayores de 40 años. En los Estados Unidos,
cerca de 9,000 personas mueren cada año a causa de esta enfermedad. Si
bien puede ser curable, la respuesta al tratamiento varía como
resultado de factores relacionados con el paciente y la enfermedad.
“El principal problema del tratamiento de la LMA es la alta tasa de
recaída”, dijo el Dr. Guillermo García-Manero, profesor del
Departamento de Leucemia del MD Anderson Cancer Center de la
Universidad de Texas. “De 100 pacientes con LMA, unos 75 responderán al
tratamiento, pero muchos de ellos perderán su respuesta”.
Normas de cuidado habituales
El tratamiento de la LMA generalmente implica una fase de inducción de
quimioterapia de alta dosis, seguida de una fase de consolidación que
puede incluir quimioterapia adicional o un alotrasplante de células
madre.
La quimioterapia de inducción suele consistir en dos antineoplásicos:
citarabina (también llamado Ara-C) y una antraciclina (daunorrubicina o
idarrubicina). Un tratamiento estándar es el régimen de 7+3, llamado
así porque cada ciclo consta de 7 días de infusión continua de
citarabina, durante la cual se administra una antraciclina por vía
intravenosa a lo largo de los primeros 3 días. En el MD Anderson, la
terapia de inducción habitual es el régimen de IA, en el cual cada
ciclo consta de 4 días de infusión continua de altas dosis de
citarabina, más idarrubicina durante los primeros 3 días. El Dr.
García-Manero dijo que este último régimen es el preferido en el MD
Anderson, ya que los pacientes reciben dosis más altas de los
medicamentos en una etapa temprana del tratamiento con menos terapia de
consolidación. Se ha sugerido que así se obtienen tasas de remisión más
altas.
El objetivo de la terapia de inducción es lograr una primera remisión.
A esto le sigue el trasplante de células madre o la quimioterapia de
consolidación, ambos dirigidos a curar al paciente o prolongar la
remisión.
“Solo una minoría de los pacientes reúnen los requisitos para el
trasplante de células madre, y además deben estar en remisión antes de
someterse al mismo”, dijo el Dr. Jorge Cortés, profesor del
Departamento de Leucemia. “También queremos que los pacientes que no
sean elegibles para el trasplante permanezcan en remisión por más
tiempo”.
Se hallan en curso estudios de varios fármacos nuevos o nuevas
combinaciones de fármacos existentes, con la esperanza de mejorar el
porcentaje de pacientes con LMA que logren remisiones completas y
extiendan su duración.
Tratamientos experimentales
En un reciente ensayo de fase II, los pacientes con LMA no tratados
previamente recibieron citarabina, idarrubicina y vorinostat, un
inhibidor de la histona deacetilasa oral aprobado para su uso en el
tratamiento del linfoma de células T periféricas. De estos pacientes,
el 85% presentó una respuesta completa o parcial, lo cual representa
una de las tasas de respuesta más altas jamás informadas en los
estudios de tratamiento de la LMA.
El Dr. García-Manero, investigador principal del ensayo, dijo que 19 de
los 25 pacientes elegibles procedieron a recibir trasplantes de células
madre. “Para los pacientes que recibieron trasplantes, los resultados
fueron excepcionales”, dijo, para luego agregar que los pacientes
tuvieron remisiones duraderas.
En un ensayo de fase III que presuntamente comenzará a inscribir
pacientes en el MD Anderson y otras instituciones más adelante en este
año, los pacientes recibirán citarabina, idarrubicina y vorinostat;
citarabina e idarrubicina (régimen IA); o citarabina y daunorrubicina
(régimen 7+3). El Dr. García-Manero dijo que el ensayo no solo pondrá a
prueba la eficacia del vorinostat, sino que también determinará qué
régimen de quimioterapia de inducción habitual es más eficaz.
En un estudio multinacional de fase III ya en marcha, los pacientes con
LMA recurrente o resistente al tratamiento están recibiendo citarabina
más placebo o citarabina más vosaroxina, que inhibe la actividad de la
topoisomerasa II. El investigador principal, el Dr. Farhad Ravandi,
profesor asociado del Departamento de Leucemia, dijo que los ensayos de
fase II de vosaroxina mostraron resultados promisorios.
La vosaroxina y el vorinostat no son genéticamente específicos, lo que
les permite ser eficaces contra una amplia variedad de tipos de
tumores. Eso también significa que los fármacos no están dirigidos a
una mutación específica.
“Las anomalías genéticas descubiertas en asociación con la LMA han
aumentado considerablemente”, dijo el Dr. Ravandi. “En todos nuestros
pacientes con diagnóstico reciente, antes del tratamiento realizamos
pruebas relacionadas con una amplia variedad de aberraciones
moleculares”.
“Este tipo de examen de detección ya es habitual en el MD Anderson y
otros centros oncológicos con programas importantes para la leucemia”,
dijo el Dr. Cortés. “Pese a que este examen se realiza principalmente
con fines de pronóstico, en algunos casos los resultados pueden ayudar
a orientar la terapia”.
Por ejemplo, el Dr. García-Manero dijo que “los pacientes con LMA con
anomalías de factor de unión al núcleo o con leucemia promielocítica
aguda [LPA, un subtipo de LMA] tienen una alta tasa de curación con
formas de tratamiento específicas y sin trasplante de células madre”.
Una vez que estos pacientes logran la remisión, son controlados para
descartar la enfermedad residual mínima para que, si sea necesario, se
puede iniciar un tratamiento adicional.
El Dr. Ravandi describió dos técnicas utilizadas para detectar la
enfermedad residual. La citometría de flujo detecta marcadores
aberrantes en la superficie de las células de leucemia, y la reacción
en cadena de la polimerasa detecta los productos de fusión de genes que
se encuentran en algunos pacientes con LMA, como las leucemias con
factor de unión al núcleo o LPA. “Somos uno de los pocos centros de los
Estados Unidos en utilizar citometría de flujo para monitorear la
enfermedad residual mínima en los pacientes con LMA”, dijo el Dr.
Ravandi.
Si bien los pacientes ya se están beneficiando del valor de pronóstico
de los exámenes de detección previos al tratamiento, su potencial para
orientar la elección de los fármacos utilizados en el tratamiento de la
LMA está apenas empezando a hacerse realidad. Por ejemplo, alrededor
del 25% de los pacientes con LMA tienen mutaciones en el gen FLT3.
El gen FLT3 es una cinasa con función receptora que se encuentra en la
superficie de la mayoría de las células progenitoras hematopoyéticas.
Los pacientes con LMA que tienen mutaciones de este gen presentan un
peor pronóstico que aquellos sin mutaciones, por lo cual el FLT3 es una
diana terapéutica atractiva. “Los inhibidores del FLT3 dan buenos
resultados, pero las respuestas que producen en los pacientes tienden a
ser transitorias, por lo cual estamos combinándolos con otros
medicamentos para comprobar si podemos obtener una respuesta más
duradera”, dijo el Dr. Cortés.
Recientemente se completó un ensayo crucial del inhibidor del FLT3
PKC412 en combinación con antineoplásicos convencionales. El Dr. Cortés
dijo que si los resultados demuestran ser similares a los obtenidos en
otros ensayos del medicamento ya realizados, es probable que el PKC412
sea aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de
EE.UU. para el tratamiento de la LMA. El Dr. Cortés no participó en ese
ensayo, pero es el investigador principal de otro ensayo en curso en el
que los pacientes con LMA recurrente o resistente al tratamiento, o con
síndrome mielodisplásico, reciben PKC412 con azacitidina, un fármaco de
hipometilación aprobado para el tratamiento del síndrome
mielodisplásico. “Los resultados preliminares son alentadores y el
tratamiento es muy bien tolerado”, dijo.
Los resultados de los estudios preclínicos de otro medicamento
experimental, el AC220, indican que puede ser el más potente de los
inhibidores del FLT3 disponibles en la actualidad. “Hicimos el estudio
de fase I en el MD Anderson y el fármaco exhibió una actividad
considerable”, dijo el Dr. Cortés.
Un importante estudio de fase II del AC220 como único fármaco ha
completado el reclutamiento de pacientes. “Los datos preliminares
indican que más del 50% de los pacientes responden a esta terapia,
incluso si no han respondido a terapias anteriores”, dijo el Dr.
Cortés, el investigador principal de ese ensayo y de un estudio de fase
I de AC220 en combinación con citarabina y daunorrubicina.
Los primeros ensayos de sorafenib, un inhibidor de multicinasa aprobado
para el tratamiento de los carcinomas de células renales y
hepatocelulares, ha demostrado su actividad contra la LMA en los
pacientes con mutaciones en el FLT3. Asimismo, ya está en marcha un
ensayo de fase II que combina sorafenib con azacitidina y los
resultados iniciales son promisorios.
Otro inhibidor de cinasas, el inhibidor de JAK2 denominado ruxolitinib,
fue objeto de un reciente ensayo de fase II. Si bien los resultados aún
están siendo evaluados, el Dr. Ravandi dijo: “Verificamos algunas
respuestas en los pacientes cuyos trastornos mieloproliferativos habían
progresado hasta convertirse en LMA, por lo cual para estos pacientes
existe la posibilidad de combinar ruxolitinib con otros fármacos.
Históricamente, este subgrupo de pacientes no ha obtenido buenos
resultados con las estrategias disponibles, incluido el trasplante de
células madre”.
Perspectivas para el futuro
Los ensayos clínicos están ayudando a determinar qué tratamientos son
eficaces y en qué poblaciones de pacientes. “En algunos estudios, los
pacientes son elegidos porque tienen una mutación particular, pero en
otros estamos tratando de verificar qué medicamentos funcionan mejor y
en quiénes”, dijo el Dr. Cortés. “Con el tiempo, tendremos más
medicamentos específicos para anomalías genéticas y haremos un panel de
pruebas para comprobar qué pacientes deben ser tratados y cómo, en
lugar de administrar el mismo régimen de quimioterapia a todos”.
De los estudios descritos anteriormente y de varios otros tratamientos
promisorios surgen datos que sugieren que la terapia dirigida está
empezando a beneficiar a los pacientes de una manera significativa.
“El diagnóstico, la clasificación y el manejo de la LMA y otros tipos
de leucemia son cada vez más complejos”, dijo el Dr. Cortés. “Es cada
vez más importante que los pacientes de leucemia sean examinados de
manera muy amplia en un centro donde estén surgiendo estos tratamientos
y que pueden dirigirse a una anomalía particular”.
Para obtener mayor información, comuníquese
con el Dr. John Davis a 713-792-3250.
Otros artículos en el número de abril 2012 de OncoLog:
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