Introducción

Este análisis aborda el carcinoma de células renales (RCC) con una o más metástasis distantes. No se consideran aquí los cánceres renales menos frecuentes, como el sarcoma renal y el tumor de Wilms.

El RCC, que representa del 85% al 90% de los cánceres renales, tiene cinco tipos histológicos. La histología de células claras, a menudo llamada RCC convencional, se observa en un 80% a un 85% de los RCC. El RCC de células papilares representa otro 10% a 15% de este tipo de cáncer, y el resto son casos de RCC cromófobo, de conductos colectores o sin clasificar.

Nuestro análisis incluye los RCC en los que el paciente se presenta con un tumor renal primario y una o más metástasis distantes, así como aquellos en los que el paciente ha tenido una nefrectomía previa y ahora se presenta con metástasis. En cualquiera de los casos, las metástasis pueden ocurrir en un único sitio o ser multifocales y puede haber o no compromiso de los ganglios, dado que los cánceres renales a menudo se propagan hematológicamente a sitios distantes antes de afectar los ganglios linfáticos. Los sitios más comunes de las metástasis distantes del RCC son los pulmones y el mediastino, los huesos, el hígado, los ganglios linfáticos, las glándulas suprarrenales y el cerebro; sin embargo, las metástasis pueden afectar cualquier órgano.

El RCC es susceptible de cirugía curativa si se lo detecta en una etapa incipiente, pero desafortunadamente un gran porcentaje de pacientes requiere tratamiento por su enfermedad avanzada. De acuerdo con el Dr. Eric Jonasch, profesor asociado del Departamento de Oncología Médica Genitourinaria en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, del 25% al 33% de los pacientes con RCC se presentan con enfermedad metastática, y del 20% al 40% de aquellos que reciben tratamiento por enfermedad localizada desarrollan metástasis posteriormente. “En síntesis, esto significa que aproximadamente la mitad de los pacientes con RCC requiere tratamiento para la enfermedad metastática”, dijo.

La alta incidencia de enfermedad metastática sugiere la necesidad de contar con terapias sistémicas eficaces para el tratamiento inicial de los pacientes con una enfermedad avanzada, y también para el uso complementario en personas con la enfermedad en estadios inferiores en riesgo de que el carcinoma se desarrolle; sin embargo, hasta hace muy poco tiempo se habían identificado escasos fármacos sistémicos de utilidad.

Dado que el RCC ha demostrado ser particularmente insensible a los antineoplásicos tradicionales (citotóxicos), estos no se utilizan en su tratamiento, con una excepción: los pacientes cuyos tumores tienen características sarcomatoides se tratan con gemcitabina y doxorrubicina, o con otros fármacos que trabajan contra el sarcoma. Cualquiera de los subtipos histológicos del RCC puede exhibir un componente de diferenciación sarcomatoide, considerada una transformación de alto grado que presagia una evolución más agresiva de la enfermedad.

En la mayoría de los subtipos de RCC, había pocas opciones disponibles para tratar la enfermedad metastática o para los pacientes con alto riesgo de desarrollar metástasis hasta que, en la década de 1990, surgieron las inmunoterapias con citocinas, especialmente la interleucina 2 (IL-2) y el interferón alfa. Se comprobó que los tratamientos de altas dosis de IL-2 producían remisiones completas en un 6% a un 8% de los pacientes con RCC metastático, mientras que en un 5% se lograba la cura. Sin embargo, la IL-2 a altas dosis es extremadamente tóxica y, por lo tanto, apropiada solo para el subgrupo de pacientes que pueden tolerarla y que tienen probabilidad de beneficiarse con ella: aquellos con histología de células claras, buenos antecedentes de respuesta y una carga metastática reducida. Además, el tratamiento requiere hospitalización y debe administrarse exclusivamente en un centro de cuidados de apoyo especializados.

El interferón alfa produce beneficios más modestos, pero tiene un perfil de toxicidad más bajo y es más fácil de administrar que la IL-2, por lo que se ha utilizado en más pacientes y en más protocolos de investigación que la IL-2. Debido a que el interferón alfa no ha demostrado un beneficio en la supervivencia con respecto a otros fármacos, actualmente no se utiliza como monoterapia primaria, sino en combinación con nuevos fármacos dirigidos.

Aproximadamente en 2005 comenzó una nueva era en el tratamiento del RCC metastático, cuando surgieron los primeros fármacos dirigidos contra este tipo de cáncer. Desde entonces, la mediana de supervivencia para los pacientes con RCC metastático ha aumentado de 10 a más de 20 meses. El desarrollo de estos fármacos fue fruto de una mayor comprensión de la patogénesis del RCC a nivel molecular, particularmente a partir del estudio del gen de supresión tumoral de von Hippel-Lindau (VHL). Una dificultad para utilizar estos fármacos es decidir cuál administrarle a un paciente en particular y cómo aplicarlos junto con las intervenciones quirúrgicas.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ha aprobado siete fármacos dirigidos para tratar el RCC metastático. Los fármacos sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib y bevacizumab son antiangiogénicos dirigidos a la vía del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), en tanto que el temsirolimús y el everolimús son inhibidores de la diana de la rapamicina en las células de mamíferos (mTOR). “Mientras que la quimioterapia antineoplásica convencional se dirige a las células tumorales, los fármacos anti-VEGF apuntan al microambiente, el hábitat en el que crecen”, dijo el Dr. Nizar M. Tannir, profesor asociado y subdirector del Departamento de Oncología Médica Genitourinaria.

Los fármacos dirigidos son más fáciles de administrar (muchos son orales) y tienen menos efectos secundarios que las inmunoterapias tradicionales. De acuerdo con el Dr. Surena F. Matin, profesor asociado del Departamento de Urología, la disponibilidad de estos nuevos fármacos ha cambiado el paradigma para el tratamiento del cáncer avanzado de riñón. “El enfoque anterior consistía en extirpar el riñón en primer lugar, incluso en los pacientes con enfermedad metastática”, dijo, “pero las nuevas clases de medicamentos disponibles actualmente están cambiando esa postura y tenemos más opciones”.

Opciones de tratamiento

Las opciones de tratamiento habituales para los pacientes que presentan RCC metastático son la nefrectomía y la metastasectomía, la cirugía citorreductora seguida de terapia sistémica, o la terapia sistémica primaria.

El enfoque para un paciente individual se determina mejor por medio de un equipo multidisciplinario, en el cual oncólogos médicos y quirúrgicos colaboran para sopesar los numerosos factores involucrados.

Cirugía

Para considerar las opciones de tratamiento de un paciente, una de las primeras tareas es evaluar si la enfermedad es resecable y si la persona está en condiciones de tolerar la cirugía. La resecabilidad depende en gran medida de la localización y la distribución de la enfermedad primaria y metastática. Según el Dr. Matin, la cirugía (nefrectomía y metastasectomía) es una alternativa razonable para un paciente cuya enfermedad está alojada principalmente en el riñón con una carga metastática reducida—tal vez una lesión metastática solitaria—o si presenta una metástasis única después de una nefrectomía previa. Por el contrario, un paciente con un tumor primario pequeño y una mayor carga metastática—tal vez metástasis multifocales—tiene una menor probabilidad de beneficiarse con la cirugía.

Otras consideraciones pueden ayudar a identificar a los pacientes que se beneficiarán con la cirugía y a evitar una operación ineficaz en otros. Los siguientes factores de riesgo, identificados en un estudio dirigido por el Dr. Christopher Wood, profesor y subdirector del Departamento de Urología, indican que es improbable que la cirugía resulte de ayuda, ya que los resultados en cuanto a supervivencia son casi los mismos para los pacientes con más de tres de estos factores, independientemente de que se sometan o no a la cirugía:

• síntomas de metástasis,
• niveles elevados de deshidrogenasa láctica (LDH),
• metástasis en el hígado,
• compromiso de los ganglios retroperitoneales,
• compromiso de los ganglios supradiafragmáticos, o
• un tumor primario localmente avanzado.

En algunos pacientes, la nefrectomía puede estar indicada para aliviar los síntomas, sobre todo el dolor y la hematuria.

Los pacientes con tumores primarios potencialmente resecables y metástasis multifocales resecables pueden beneficiarse con la cirugía citorreductora seguida de terapia sistémica. La cirugía citorreductora pasó a formar parte del régimen terapéutico para el cáncer renal metastático con el advenimiento de las inmunoterapias a principios de la década de 1990.

De acuerdo con el Dr. Wood, la cirugía citorreductora consiste en extraer la mayor cantidad posible de tejido tumoral, incluido el alojado en el sitio primario, los ganglios linfáticos y las metástasis.

Los estudios de la cirugía citorreductora seguida de inmunoterapia demostraron que, si bien no todos los pacientes resultaron beneficiados, algunos tuvieron un claro beneficio en la supervivencia, por lo cual surgieron criterios para seleccionar a los candidatos para este tratamiento. Tales criterios incluyen un buen estado funcional, la presencia de histología de células claras, la ausencia de metástasis en el cerebro, el hígado o los huesos, y la ausencia de características sarcomatoides.

Terapia sistémica postoperatoria

Pese al advenimiento de los fármacos dirigidos, la terapia con IL-2 en altas dosis (precedida por la cirugía citorreductora) sigue siendo la única cura conocida para el RCC metastático; sin embargo, debido a la rigurosidad y la toxicidad de este ciclo de tratamiento, debe ser empleado con prudencia en pacientes cuidadosamente seleccionados. Si bien solo un reducido porcentaje de los pacientes podrán recibir este tratamiento, es importante identificar a los posibles candidatos antes de administrarles otros fármacos. Esto se debe a que los estudios indican que el beneficio es menor y la toxicidad puede ser mayor en los pacientes que han recibido terapias dirigidas antes de la IL-2 que en aquellos que no lo han recibido. Los criterios de selección para el tratamiento con IL-2 son un buen estado funcional sin comorbilidades considerables, histología de células claras y puntuaciones de riesgo adecuadas.

Los dos sistemas de puntuación de riesgo más utilizados por los médicos para dirigir la terapia contra el RCC son las escalas de supervivencia después de una nefrectomía e inmunoterapia del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) y de la Universidad de California en Los Ángeles. La puntuación de riesgo utilizada por el MSKCC, que es ampliamente utilizada, tiene en cuenta el estado funcional del paciente, el tiempo transcurrido desde el diagnóstico inicial de RCC hasta el inicio de la terapia, y los niveles séricos de LDH, hemoglobina y calcio para estratificar a los pacientes con riesgo bajo, intermedio o alto. Además de estos factores, a la hora de administrar altas dosis de IL-2 debe abordarse y tenerse en cuenta la actitud del paciente hacia el riesgo.

Para los pacientes que no son candidatos a altas dosis de IL-2, las opciones de terapia sistémica postoperatoria incluyen los más recientes fármacos dirigidos.

El Dr. Jonasch dijo que el bevacizumab se utiliza en combinación con el interferón alfa, pero que el sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, temsirolimús y everolimús actualmente se emplean por separado y de manera secuencial en lugar de combinados. Si bien la idea de usar combinaciones dirigidas a más de una vía o a diferentes partes de una misma vía es razonable, los primeros ensayos en fase I y II indicaron que los efectos secundarios de los medicamentos tienden a ser acumulativos, incluso cuando se emplean fármacos con diferentes perfiles de toxicidad. “Pese a que el objetivo final de estos fármacos es poder dar en el blanco en el perfil molecular de cada tumor y así personalizar el tratamiento, todavía no hemos llegado a ese punto”, dijo el Dr. Tannir. Por lo tanto, por ahora la elección de los fármacos a utilizar y la forma de secuenciarlos se decide en función de la histología del tumor y el pronóstico de las puntuaciones de riesgo descritas anteriormente.

En general, los antiangiogénicos parecen ser los más útiles para los pacientes en los grupos de riesgo bajo e intermedio, y los inhibidores de mTOR han demostrado beneficiar a los pacientes en la categoría de alto riesgo. No obstante, la eficacia de combinar la cirugía citorreductora con los nuevos fármacos dirigidos de la misma manera que la IL-2 aún no se ha determinado en ensayos clínicos.

Terapia sistémica primaria

Los fármacos recomendados para el tratamiento primario del RCC metastático con histología predominantemente de células claras incluyen sunitinib, sorafenib, pazopanib, bevacizumab y temsirolimús. Como las histologías de células claras son las más comunes, se dispone de más datos sobre ellas en función de estudios que sobre los tipos infrecuentes de células no claras. Si bien algunos datos apoyan el uso de sunitinib, sorafenib, temsirolimús y erlotinib en el tratamiento del RCC de células no claras, los pacientes con estas histologías actualmente cuentan con la mejor opción en los ensayos clínicos de fármacos experimentales.

La terapia sistémica está indicada como tratamiento inicial para los pacientes que no cumplen los criterios descritos anteriormente para la nefrectomía, metastasectomía o cirugía citorreductora seguida de terapia sistémica. El grupo que no satisface los criterios para la cirugía incluye a los pacientes que presentan una gran carga metastática u otras características que los encuadra en el grupo de alto riesgo, una categoría de pacientes para quienes no había terapias efectivas antes del desarrollo de los fármacos dirigidos.

En algunos pacientes, la terapia sistémica inicial puede reducir un tumor primario de gran tamaño y hacerlo susceptible de cirugía. Reducir la carga de la enfermedad también puede mejorar la aptitud para la cirugía en algunos pacientes.

Otros pacientes considerados para el tratamiento sistémico primario en el MD Anderson son aquellos con los factores de riesgo ya mencionados, con poca probabilidad de beneficiarse con la cirugía. “En estos casos, la terapia sistémica puede proporcionar un periodo de observación terapéuticamente enriquecedor”, dijo el Dr. Jonasch.

El Dr. Tannir explicó que administrar terapia dirigida antes de la nefrectomía puede ayudar a determinar si un paciente tiene probabilidad de beneficiarse con la cirugía. Después de recibir la terapia sistémica, hasta un 20% de esos pacientes tendrán una enfermedad progresiva, no se beneficiarían de la cirugía y, por lo tanto, se los puede excluir de tal morbilidad. Los pacientes sin una enfermedad progresiva generalmente se someten a la nefrectomía citorreductora en el momento considerado óptimo para cada uno o, en el caso de aquellos tratados en ensayos clínicos, después de un número fijo de ciclos de un fármaco particular. “La terapia sistémica es una manera de dejar que la enfermedad se declare”, dijo. El MD Anderson fue pionero en este enfoque, que ofrece un beneficio adicional: “Podemos examinar los tejidos que ulteriormente se extirpen por cirugía para analizar las vías y los objetivos principales, para luego compararlos con el tejido no tratado a partir de muestras obtenidas en la nefrectomía y la metastasectomía”, dijo. Esta información podrá utilizarse para orientar futuras investigaciones y terapias.

Muchos pacientes responden al tratamiento primario con fármacos dirigidos y su enfermedad se estabiliza; sin embargo, estos fármacos no han demostrado ser curativos y la mayoría de los pacientes tratados con ellos al final desarrollarán la enfermedad. “Debemos adquirir más conocimiento con respecto a qué determina la respuesta y la evolución de la enfermedad”, dijo el Dr. Tannir. “¿Qué ocurre en el tumor y su microambiente para anular la eficacia del fármaco?”.

Algunos pacientes pueden disfrutar de años de remisión parcial o casi completa, pero con el tiempo desarrollan otros problemas de salud relacionados con los efectos secundarios acumulativos de la terapia. Los más comunes son el síndrome nefrótico y la hipertensión. “Es preciso conocer mejor los mecanismos involucrados”, dijo el Dr. Tannir, señalando que algunos de los efectos no son simplemente efectos secundarios, sino que en realidad pueden ser marcadores de la respuesta a los fármacos. “Necesitamos un esfuerzo concertado para trabajar con especialistas en nefrología, cardiología, neumología y endocrinología a fin de comprender mejor estas complicaciones y cómo manejarlas”.

Observación

Si bien la observación (ausencia de tratamiento) no figura entre las alternativas habituales para controlar el RCC, el Dr. Tannir dijo que este es el camino inicial más prudente para una minoría de pacientes. Esto se debe a que la enfermedad debe ser evaluada en el contexto de la salud general, las comorbilidades y la esperanza de vida del paciente. “Esta es parte del arte de la medicina que no se puede incluir en plantillas o pautas”, dijo. Por ejemplo, los pacientes que se presentan después de haber sobrellevado una nefrectomía con metástasis pequeñas y asintomáticas en el páncreas, los ganglios linfáticos o los pulmones pueden tener una enfermedad indolora, sobre todo si ha transcurrido un tiempo prolongado desde el tratamiento inicial. Para ellos, especialmente si son ancianos o tienen comorbilidades considerables, el RCC arroja una menor probabilidad de acortar la vida en comparación con las enfermedades comórbidas y su tratamiento puede suponer un riesgo innecesario o perjudicar su calidad de vida, por lo cual puede diferirse razonablemente hasta que la enfermedad evolucione.

En el horizonte

Pese a que los recientes avances en el conocimiento del RCC han dado lugar a fármacos dirigidos a la enfermedad a nivel molecular, todavía no es posible compatibilizar fármacos específicos con histologías individuales de una manera verdaderamente personalizada.

Los estudios en curso continúan trabajando en pos de la terapia individualizada. Una de las iniciativas más importantes en el MD Anderson es el ensayo denominado “Evaluación de dos fármacos secuenciales en la terapia del carcinoma de células renales (START)”. El Dr. Tannir es el investigador principal del estudio, en el cual pacientes con RCC de células claras, metástasis y una nefrectomía previa son asignados aleatoriamente para recibir una de seis secuencias de pares de fármacos (everolimús, bevacizumab o pazopanib). Inicialmente se administra uno de estos tres fármacos y se lo reemplaza por otro cuando se advierte una evolución de la enfermedad. Una parte importante de este ensayo es la recolección de muestras de tejido y sangre junto con estudios por imágenes funcionales para evaluar la respuesta y la evolución de la enfermedad. “Recopilamos información sobre las características de los pacientes que responden y sus perfiles cuando la enfermedad progresa”, dijo el Dr. Tannir.

El Dr. Tannir señaló que con el entusiasmo por los fármacos dirigidos se ha dejado de prestar atención a las inmunoterapias. Empero, dos vías inmunológicas recientemente identificadas (PD1 y CTLA4) y los fármacos dirigidos a ellas han reavivado el interés en las inmunoterapias.

Por último, si bien la enfermedad de von Hippel-Lindau es poco frecuente, el estudio del RCC asociado a la enfermedad hereditaria cumplirá una función esencial para determinar la mejor secuencia para el uso de los nuevos fármacos. El Dr. Jonasch explicó que muchos de los RCC no hereditarios tienen una mutación VHL que existe solo en el tumor; sin embargo, en pacientes con la enfermedad de von Hippel-Lindau, la mutación puede comprobarse en otras células, como los glóbulos blancos, que son más susceptibles a ser estudiados. El Dr. Jonasch dijo que el estudio de las mutaciones VHL y los fármacos que actúan sobre sus vías podría dar lugar a mejores tratamientos para todos los pacientes y ayudar a determinar la mejor secuencia de tratamiento para cada persona. A fin de destacar la importancia de encontrar tratamientos primarios eficaces, dijo: “La oportunidad de intervenir en el cáncer de riñón no es ilimitada”.

Referencias

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