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Extraído de OncoLog, junio 2012, Vol. 57, Nro. 6

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Grafico: Un paciente con glioblastoma Grafico: Un paciente con glioblastoma Grafico: Un paciente con glioblastoma
No todos los pacientes se benefician de la terapia angiogénica. Un paciente con glioblastoma recurrente fue tratado con bevacizumab pero no respondió (imagen izquierda). El tumor (indicado con las flechas) continuó creciendo e invadió el cuerpo calloso (imagen central y de la derecha, tomadas a las 4 y 8 semanas, respectivamente, desde la iniciación del tratamiento con bevacizumab).

Bevacizumab para el glioblastoma: Alivio de los síntomas comprobado; beneficios de la supervivencia general, en estudio

Por Stephanie Deming

El agente antiangiogénico bevacizumab ha demostrado prolongar la supervivencia sin progresión de la enfermedad y mejorar los síntomas en pacientes con glioblastoma recurrente. No obstante, aun se desconoce si el bevacizumab debería utilizarse para tratar el glioblastoma recientemente diagnosticado y si prolonga la supervivencia general de los pacientes con glioblastoma.

En este momento, en dos ensayos clínicos multicéntricos se estudian los efectos del bevacizumab—un anticuerpo monoclonal que ataca el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)—sobre la supervivencia general de pacientes con glioblastoma. Al mismo tiempo, los investigadores de estudios básicos y traslacionales procuran comprender mejor los mecanismos de acción del bevacizumab contra el glioblastoma y cómo utilizarlo para tratar más eficazmente esta enfermedad. El Dr. John de Groot, profesor asociado del Departamento de Neurooncología en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, divide su tiempo entre el cuidado de los pacientes en la clínica y el estudio del glioblastoma en el laboratorio. “Tenemos muchas preguntas simples sobre cómo tratar el glioblastoma con bevacizumab cuyas respuestas todavía desconocemos”, dijo.

Bevacizumab para el glioblastoma recurrente

La Dra. Virginia Stark-Vance, una médica oncóloga de práctica privada, fue la primera en informar varias respuestas parciales en un pequeño número de pacientes con glioblastoma recurrente tratado con bevacizumab más irinotecán. Estos datos, presentados en un resumen durante el encuentro de la Asociación Europea de Neurooncología en 2005, abrieron las puertas a los ensayos clínicos con bevacizumab para el tratamiento del glioblastoma recurrente, una puerta que previamente había estado firmamente cerrada debido a la posibilidad de que el medicamento pudiera causar sangrado cerebral.

Los estudios posteriores demostraron que el bevacizumab producía importantes respuestas radiográficas: las imágenes por resonancia magnética de contraste aumentado mostraban una reducción de contraste, lo que indicaba una contracción de los vasos tumorales y una disminución de la permeabilidad vascular en casi todos los pacientes después de administrar el fármaco. En base a dos ensayos clínicos en los que pacientes con glioblastoma recurrente tratados únicamente con bevacizumab o con bevacizumab más irinotecán obtuvieron una tasa superior de supervivencia sin progresión de la enfermedad a 6 meses con respecto a los controles históricos tratados solo con irinotecán, el bevacizumab recibió en 2009 una aprobación acelerada de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos.

El bevacizumab también puede mejorar radicalmente la calidad de vida de los pacientes con glioblastoma recurrente, dijo el Dr. de Groot. Los glioblastomas tienen vasos sanguíneos permeables que causan edema cerebral, y este edema presiona las diferentes estructuras del cerebro y provoca una variedad de síntomas debilitantes. Por lo general, el edema se trata con esteroides, que a su vez tienen efectos adversos, los cuales incluyen diabetes, hipertensión arterial y debilidad muscular. El bevacizumab disminuye la permeabilidad de los vasos sanguíneos del tumor, lo cual reduce el edema y ayuda a los pacientes a sentirse mejor, permitiendo también reducir o interrumpir el uso de esteroides en algunos pacientes.

Desafortunadamente, en pacientes con glioblastoma recurrente, la duración media de respuesta al bevacizumab es solo de unos 4 meses, y una vez que este fármaco deja de actuar, los oncólogos tienen pocas o ninguna opción adicional para demorar la evolución de la enfermedad. “Cuando estos tumores se vuelven resistentes al bevacizumab”, dijo el Dr. de Groot, “son muy difíciles de tratar. No existe ninguna terapia de rescate que haya demostrado ayudar”. Actualmente, de Groot lleva a cabo un estudio clínico con el fin de determinar si una dosis menor de bevacizumab en pacientes con enfermedad recurrente puede modular o retrasar el desarrollo de la resistencia.

Bevacizumab para el glioblastoma de diagnóstico reciente

La terapia estándar para glioblastoma de diagnóstico reciente es cirugía seguida por un ciclo de 6 semanas de radioterapia y temozolomida en forma concurrente, y luego una terapia de mantenimiento con temozolomida durante 1 año. En este momento, en dos ensayos clínicos se investiga si la incorporación de bevacizumab a la terapia estándar puede mejorar los resultados de los pacientes.

En el primer estudio, iniciado en 2008 por el Grupo de Radioterapia Oncológica (RTOG), más de 900 pacientes fueron asignados aleatoriamente al tratamiento estándar más bevacizumab o bien placebo durante la quimiorradiación y la terapia de mantenimiento. El Dr. Mark Gilbert, profesor del Departamento de Neurooncología en el MD Anderson, es el investigador principal. El estudio ha completado el reclutamiento de pacientes y es muy probable que los resultados estén disponibles en algún momento de 2013.

En el estudio del RTOG, si los pacientes asignados aleatoriamente al grupo tratado con placebo experimentan una evolución de la enfermedad, pueden cambiar de grupo y recibir bevacizumab. De este modo, según el Dr. de Groot, el ensayo tal vez no muestre una diferencia de supervivencia entre los dos subgrupos, incluso si se observara una diferencia de supervivencia sin el cambio de grupo. “Este estudio investiga si la administración de bevacizumab durante la evolución de la enfermedad tiene los mismos beneficios de supervivencia que administrándolo a partir del momento del diagnóstico”, dijo. “Y esta es una pregunta importante”.

El segundo estudio, denominado AVAglio y patrocinado por Roche, es similar en diseño al estudio del RTOG. Sin embargo, AVAglio se lleva a cabo en Europa, donde el bevacizumab no ha sido aprobado en todos los países y, por lo tanto, se espera que menos pacientes que experimentan la evolución de la enfermedad mientras son tratados con placebo cambien posteriormente a bevacizumab. Si se confirma esta hipótesis, el estudio podrá responder mejor si el tratamiento con bevacizumab para la enfermedad recién diagnosticada realmente proporciona un beneficio de supervivencia.

El Dr. de Groot advirtió contra el uso del bevacizumab para tratar el glioblastoma recién diagnosticado antes de que los resultados de estos dos estudios estén disponibles. Dijo que existe cierta evidencia preliminar de que el bevacizumab puede promover la resistencia del tumor a la terapia. Además, hay controversia en la literatura acerca de la terapia angiogénica como promotora de la invasión tumoral.

El Dr. de Groot señaló que una porción significativa de los médicos actualmente en actividad agregan bevacizumab al tratamiento estándar para el glioblastoma recién diagnosticado. Sin embargo, dijo que “ninguna evidencia sugiere que incorporar bevacizumab desde el comienzo mejore los resultados en comparación con el tratamiento estándar y ciertos datos incluso indican que podría empeorar el cuadro. Por eso, no recomendamos agregar terapia angiogénica a las normas de cuidado habituales en pacientes recién diagnosticados fuera de un ensayo clínico”.

Otros estudios clínicos y de laboratorio

“Algunos pacientes con glioblastoma responden al bevacizumab durante largos períodos”, dijo. “Si tuviéramos un biomarcador para identificar a los pacientes más susceptibles de beneficiarse, podríamos justificar el uso del fármaco en ese subgrupo de pacientes; ese tipo de resultado es como el Santo Grial de la medicina personalizada”. En colaboración con el Dr. John Heymach, Ph.D. y profesor asociado del Departamento de Oncología Médica de Tórax/Cabeza y Cuello, el Dr. de Groot está intentando identificar dicho marcador.

El Dr. de Groot también está realizando estudios preclínicos con diversas combinaciones de bevacizumab más nuevos medicamentos, y estudiando si la terapia antiangiogénica promueve la invasión tumoral. “Esto se puede reproducir en el laboratorio”, dijo, “pero todavía no está claro qué efecto tienen estas terapias sobre la biología tumoral de los pacientes”.

El Dr. de Groot y sus colegas también se encuentran estudiando los mecanismos de resistencia a la terapia angiogénica. En un estudio reciente, los investigadores compararon las células de xenoinjertos de glioblastomas humanos en ratones no tratados y en ratones con glioblastomas que habían desarrollado resistencia a un inhibidor del VEGF. Las células resistentes al tratamiento aumentaron su expresión de genes mesenquimales y proinflamatorios, y fueron más invasivas in vitro. El Dr. de Groot, en colaboración con la Dra. Amy Heimberger, profesora adjunta del Departamento de Neurocirugía, determinó recientemente que la regulación al alza de la proteína transductora de señales y activadora de la transcripción 3 (STAT3) desempeña una función en la resistencia a la terapia anti-VEGF. También comprobaron que, en un modelo de glioblastoma de ratón, el tratamiento conjunto con un inhibidor de VEGF y un inhibidor de Janus cinasa (JAK)/STAT3 redujo el volumen del tumor más que el tratamiento con cualquiera de los dos agentes de manera individual.

“Creo que debemos trabajar con dedicación para comprender mejor cómo funcionan estos medicamentos”, dijo el Dr. de Groot, “a fin de usarlos de manera más eficaz”.

Para obtener mayor información, comuníquese con la Dr. John de Groot a 713-792-7255.

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