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Extraído de OncoLog, junio 2012, Vol. 57, Nro. 6

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Inhibidores del VEGF: Promesas y desafíos

Por Stephanie Deming

Todos los agentes antiangiogénicos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para el tratamiento del cáncer actúan principalmente sobre el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), un potente regulador del desarrollo y la función de los vasos sanguíneos tumorales.

Desde que se descubrió el VEGF hace casi 30 años, los investigadores de ciencias básicas y clínicas se han dedicado a estudiar cómo su bloqueo podría desacelerar o detener el crecimiento de los tumores, que requieren un suministro de sangre para sobrevivir y crecer. El Dr. Lee Ellis, profesor de los Departamentos de Oncología Quirúrgica y de Biología del Cáncer, presidente interino del Departamento de Biología del Cáncer y director del Centro de Investigación de Metástasis en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, comenzó a realizar investigaciones en el campo de la terapia angiogénica en 1992. Desde entonces, ha visto que el enorme entusiasmo inicial por los agentes antiangiogénicos dio paso a un medido optimismo e incluso cinismo, debido a los resultados de los estudios clínicos. “Con estos fármacos, la mejoría en los resultados de los pacientes es variable”, dijo, “pero es menor que la que habíamos previsto”.

En 2003, el primer ensayo clínico de fase III con un inhibidor del VEGF—bevacizumab—demostró que la incorporación de este agente a la quimioterapia estándar para el cáncer colorrectal metastásico aumentaba la supervivencia general un promedio de 4 meses. Hasta la fecha, se calcula que se han identificado y probado más de 30 inhibidores del VEGF en más de 2000 ensayos clínicos.

Existen en la actualidad cinco inhibidores del VEGF aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para el tratamiento del cáncer: bevacizumab, para cáncer de pulmón no microcítico, glioblastoma recurrente, cáncer colorrectal metastásico y carcinoma de células renales (RCC) metastásico; sunitinib, para RCC avanzado y tumores neuroendócrinos pancreáticos avanzados; pazopanib, para RCC avanzado y sarcoma de tejidos blandos avanzado; axitinib, para RCC avanzado; y sorafenib, para RCC avanzado y carcinoma hepatocelular no extirpable.

El bevacizumab, probablemente el inhibidor del VEGF más conocido, es un anticuerpo monoclonal que se une a este factor y evita que se ligue a sus receptores. Se administra por vía intravenosa cada 2 o 3 semanas. Pazopanib, axitinib, sunitinib y sorafenib son inhibidores de la tirosina cinasa que bloquean la señalización celular inducida por el VEGF. Estos medicamentos se toman por vía oral, normalmente una o dos veces por día.

Al analizar el conocimiento actual acerca de la terapia de inhibición del VEGF, el Dr. Ellis dijo que uno de los hallazgos más importantes hasta la fecha es que en la mayoría de los tipos de cáncer—incluidos el de colon, mama y pulmón—los inhibidores del VEGF no confieren ningún beneficio a menos que se administren en combinación con quimioterapia. Otro importante hallazgo es que tales inhibidores producen efectos secundarios como hipertensión y, en raras ocasiones, problemas de sangrado y coágulos.

“Considero que hemos tocado un techo en el diseño de nuevos inhibidores del VEGF”, dijo el Dr. Ellis. “Existen solo dos maneras de mejorar la terapia de inhibición de VEGF: hallar biomarcadores predictivos que indiquen qué pacientes responderán y cuáles no, y determinar la mejor manera de utilizar los inhibidores del VEGF en combinación con otras terapias. Es importante identificar qué pacientes tienen mayor probabilidad de responder, para no administrar a un paciente un medicamento que sabemos que no va a ser eficaz”.

Los investigadores están buscando biomarcadores que se puedan medir para identificar a los pacientes susceptibles de respuesta antes del tratamiento. En octubre de 2011, durante el encuentro de la Sociedad Europea de Oncología Médica, los investigadores revelaron evidencia de que niveles circulantes de una forma de VEGF-A predijeron la respuesta al bevacizumab en pacientes con glioblastoma. Sin embargo, todavía no se ha determinado exactamente qué nivel de VEGF-A debe utilizarse como límite para distinguir qué pacientes pueden beneficiarse. Más aún, estos resultados provenían de un estudio retrospectivo y necesita validarse de manera prospectiva.

La búsqueda de otros biomarcadores predictivos se halla dificultada por el hecho de que los mecanismos de acción de los inhibidores del VEGF siguen siendo poco claros. “Es probable que los mecanismos de acción dependan del tipo de tumor específico”, dijo el Dr. Ellis. Se han propuesto una serie de teorías para explicar cómo funcionan estos medicamentos, entre ellas que estos fármacos inhiben la angiogénesis y la vasculogénesis, normalizan la vasculatura tumoral, constriñen los vasos sanguíneos, alteran el nicho de células madre o ejercen efectos inmunológicos. En cualquier caso, la inhibición de la angiogénesis (es decir, el bloqueo de la proliferación de células endoteliales que forman los vasos sanguíneos) no parece ser la única explicación de los efectos de estos medicamentos.

El Dr. Ellis considera que los inhibidores del VEGF deben continuar probándose en combinación con diversos tipos de medicamentos, incluidas otras terapias antiangiogénicas, inhibidores de señalización y fármacos quimioterapéuticos.

“Debemos mantener la mente abierta, pero tampoco emplear un enfoque indiscriminado”, dijo el Dr. Ellis, quien actualmente estudia la función de los receptores de VEGF en células de cáncer de colon. “Es necesario adoptar un enfoque sumamente medido y científico basado en datos preclínicos validados que respalden el desarrollo de estudios clínicos”.

Para obtener mayor información, comuníquese con la Dr. John de Groot a 713-792-7255.

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