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Inhibidores del VEGF: Promesas y desafíos
Por Stephanie Deming
Todos los agentes antiangiogénicos aprobados por la Administración de
Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para el tratamiento del
cáncer actúan principalmente sobre el factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF), un potente regulador del desarrollo y la función de
los vasos sanguíneos tumorales.
Desde que se descubrió el VEGF hace casi 30 años, los investigadores de
ciencias básicas y clínicas se han dedicado a estudiar cómo su bloqueo
podría desacelerar o detener el crecimiento de los tumores, que
requieren un suministro de sangre para sobrevivir y crecer. El Dr. Lee
Ellis, profesor de los Departamentos de Oncología Quirúrgica y de
Biología del Cáncer, presidente interino del Departamento de Biología
del Cáncer y director del Centro de Investigación de Metástasis en el
MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, comenzó a
realizar investigaciones en el campo de la terapia angiogénica en 1992.
Desde entonces, ha visto que el enorme entusiasmo inicial por los
agentes antiangiogénicos dio paso a un medido optimismo e incluso
cinismo, debido a los resultados de los estudios clínicos. “Con estos
fármacos, la mejoría en los resultados de los pacientes es variable”,
dijo, “pero es menor que la que habíamos previsto”.
En 2003, el primer ensayo clínico de fase III con un inhibidor del VEGF—bevacizumab—demostró que la incorporación de este agente a la
quimioterapia estándar para el cáncer colorrectal metastásico aumentaba
la supervivencia general un promedio de 4 meses. Hasta la fecha, se
calcula que se han identificado y probado más de 30 inhibidores del
VEGF en más de 2000 ensayos clínicos.
Existen en la actualidad cinco inhibidores del VEGF aprobados por la
Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para
el tratamiento del cáncer: bevacizumab, para cáncer de pulmón no
microcítico, glioblastoma recurrente, cáncer colorrectal metastásico y
carcinoma de células renales (RCC) metastásico; sunitinib, para RCC
avanzado y tumores neuroendócrinos pancreáticos avanzados; pazopanib,
para RCC avanzado y sarcoma de tejidos blandos avanzado; axitinib, para
RCC avanzado; y sorafenib, para RCC avanzado y carcinoma hepatocelular
no extirpable.
El bevacizumab, probablemente el inhibidor del VEGF más conocido, es un
anticuerpo monoclonal que se une a este factor y evita que se ligue a
sus receptores. Se administra por vía intravenosa cada 2 o 3 semanas.
Pazopanib, axitinib, sunitinib y sorafenib son inhibidores de la
tirosina cinasa que bloquean la señalización celular inducida por el
VEGF. Estos medicamentos se toman por vía oral, normalmente una o dos
veces por día.
Al analizar el conocimiento actual acerca de la terapia de inhibición
del VEGF, el Dr. Ellis dijo que uno de los hallazgos más importantes
hasta la fecha es que en la mayoría de los tipos de cáncer—incluidos
el de colon, mama y pulmón—los inhibidores del VEGF no confieren
ningún beneficio a menos que se administren en combinación con
quimioterapia. Otro importante hallazgo es que tales inhibidores
producen efectos secundarios como hipertensión y, en raras ocasiones,
problemas de sangrado y coágulos.
“Considero que hemos tocado un techo en el diseño de nuevos inhibidores
del VEGF”, dijo el Dr. Ellis. “Existen solo dos maneras de mejorar la
terapia de inhibición de VEGF: hallar biomarcadores predictivos que
indiquen qué pacientes responderán y cuáles no, y determinar la mejor
manera de utilizar los inhibidores del VEGF en combinación con otras
terapias. Es importante identificar qué pacientes tienen mayor
probabilidad de responder, para no administrar a un paciente un
medicamento que sabemos que no va a ser eficaz”.
Los investigadores están buscando biomarcadores que se puedan medir
para identificar a los pacientes susceptibles de respuesta antes del
tratamiento. En octubre de 2011, durante el encuentro de la Sociedad
Europea de Oncología Médica, los investigadores revelaron evidencia de
que niveles circulantes de una forma de VEGF-A predijeron la respuesta
al bevacizumab en pacientes con glioblastoma. Sin embargo, todavía no
se ha determinado exactamente qué nivel de VEGF-A debe utilizarse como
límite para distinguir qué pacientes pueden beneficiarse. Más aún,
estos resultados provenían de un estudio retrospectivo y necesita
validarse de manera prospectiva.
La búsqueda de otros biomarcadores predictivos se halla dificultada por
el hecho de que los mecanismos de acción de los inhibidores del VEGF
siguen siendo poco claros. “Es probable que los mecanismos de acción
dependan del tipo de tumor específico”, dijo el Dr. Ellis. Se han
propuesto una serie de teorías para explicar cómo funcionan estos
medicamentos, entre ellas que estos fármacos inhiben la angiogénesis y
la vasculogénesis, normalizan la vasculatura tumoral, constriñen los
vasos sanguíneos, alteran el nicho de células madre o ejercen efectos
inmunológicos. En cualquier caso, la inhibición de la angiogénesis (es
decir, el bloqueo de la proliferación de células endoteliales que
forman los vasos sanguíneos) no parece ser la única explicación de los
efectos de estos medicamentos.
El Dr. Ellis considera que los inhibidores del VEGF deben continuar
probándose en combinación con diversos tipos de medicamentos, incluidas
otras terapias antiangiogénicas, inhibidores de señalización y fármacos
quimioterapéuticos.
“Debemos mantener la mente abierta, pero tampoco emplear un enfoque
indiscriminado”, dijo el Dr. Ellis, quien actualmente estudia la
función de los receptores de VEGF en células de cáncer de colon. “Es
necesario adoptar un enfoque sumamente medido y científico basado en
datos preclínicos validados que respalden el desarrollo de estudios
clínicos”.
Para obtener mayor información, comuníquese
con la Dr. John de Groot a 713-792-7255.
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