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Extraído de OncoLog, enero 2013, Vol. 58, Nro. 1

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Vacunas emergentes que apuntan a prevenir el cáncer de mama recurrente

Por Joe Munch

Grafico: Las gráficas de Kaplan-Meier
Las gráficas de Kaplan-Meier muestran la supervivencia libre de la enfermedad de las pacientes en los ensayos de fase I y II de la vacuna E75. Luego del tratamiento habitual para el cáncer de mama, las pacientes fueron vacunadas con E75 y el factor de estimulación de colonias de granulocitos macrófagos, o bien no fueron vacunadas (controles)..
Se han logrado grandes avances en el tratamiento del cáncer de mama, y muchas pacientes incluso logran curarse. Sin embargo, aún existen pacientes con cáncer recurrente y una gran mayoría morirá a causa de esta enfermedad. Esto indica la necesidad de encontrar otras terapias que puedan utilizarse para prevenir la enfermedad recurrente. Una opción posible son las vacunas contra el cáncer de mama.

“Los tumores de mama se componen de tal variedad de células que debemos utilizar diversos medicamentos y terapias para tratarlos”, dijo la Dra. Jennifer Litton, profesora adjunta del Departamento de Oncología Médica Mamaria en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. “Las vacunas atacan al cáncer de una manera totalmente diferente de las terapias sistémicas actuales”. Por lo tanto, pueden mejorar los efectos de los tratamientos adyuvantes utilizados actualmente para prevenir la recurrencia.

Función clínica potencial

Para prevenir la recurrencia del cáncer de mama se usan numerosos tipos de terapia adyuvante; la terapia o combinación de terapias utilizadas depende de cada paciente y de su enfermedad. Por ejemplo, la radioterapia se usa en pacientes que se han sometido a cirugía conservadora de mama, y la quimioterapia puede beneficiar a aquellas pacientes con alto riesgo de recurrencia. La terapia hormonal con tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa se utiliza en pacientes con enfermedad positiva para receptores de estrógeno, y la inmunoterapia con trastuzumab se utiliza en pacientes con tumores que expresan marcadamente el factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2).

Actualmente, numerosos ensayos clínicos están evaluando el uso de vacunas contra el cáncer de mama, no como una alternativa a las terapias de prevención de la enfermedad recurrente disponibles actualmente, sino como una terapia adyuvante adicional.

“Se trata de un enfoque novedoso, específicamente para quienes quieren otra forma de terapia para reducir la probabilidad de que el cáncer regrese”, dijo la Dra. Litton. “Estas personas buscan algo adicional que pueda mejorar sus resultados, pero que no las exponga a altos niveles de toxicidad”.

Vacunas de péptidos

Las vacunas contra el cáncer estimulan el sistema inmunológico de las pacientes para reconocer y destruir las células tumorales. Se componen de un antígeno asociado al tumor que, una vez introducido en el cuerpo de la paciente, provoca una respuesta inmunológica. A fin de administrar estos antígenos al cuerpo se han diseñado varios sistemas, que incluyen vacunas de células completas, vacunas de vectores virales y vacunas de células dendríticas, creadas a la medida a partir de los glóbulos blancos de la paciente. En la actualidad, la única vacuna terapéutica contra el cáncer aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos es el sipuleucel-T (Provenge), una vacuna de células dendríticas usada en hombres con cáncer de próstata metastásico hormono-refractario.

Las vacunas contra el cáncer de mama que se están investigando en MD Anderson son de un cuarto tipo: vacunas de péptidos. Se trata de vacunas creadas tomando una pequeña secuencia de aminoácidos (péptido) de un antígeno asociado al tumor. El antígeno más frecuentemente utilizado en vacunas contra el cáncer de mama es la oncoproteína HER2, que promueve el crecimiento tumoral.

Una vez tomado del antígeno, el péptido se mezcla con un inmunoadyuvante para ayudar a estimular una respuesta inmunológica. En los ensayos que se llevan a cabo en MD Anderson, el inmunoadyuvante utilizado es el factor de estimulación de colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF), que se usa principalmente para tratar la neutropenia en receptores de trasplantes.

Una vez inyectada la combinación de péptido y GM-CSF, este último estimula las células dendríticas en el área de la inyección para captar y procesar el péptido, a fin de poder presentarlo mejor al sistema inmunológico. La longitud del péptido establece qué tipo de inmunocito estimula.

Estudios clínicos actuales

En MD Anderson se están llevando a cabo ensayos clínicos que estudian numerosas vacunas de péptidos derivados de HER2. Aunque las vacunas están basadas en un péptido HER2, los mejores beneficios se obtienen en el 60% de las pacientes con cáncer de mama con una baja expresión de HER2 (1+ o 2+ según las pruebas inmunohistoquímicas).

Estudio de fase III de E75

La vacuna E75 (NeuVax) es la más estudiada de las vacunas de péptidos derivados de HER2. El péptido E75 de 9 aminoácidos se une a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I para estimular las células T CD8 positivas; una vez que estas células T reconocen un objetivo como cuerpo extraño, lo atacan y liberan enzimas citotóxicas para destruirlo. Debido a que E75 es un péptido MHC de clase I, la vacuna sólo funciona en pacientes cuyas células son positivas para el antígeno leucocitario humano HLA-A2 o HLA-A3. Sólo las células con estos tipos de HLA presentarán el péptido en la superficie celular para activar las células T.

En mayo de 2012, la Dra. Elizabeth Mittendorf, PhD, profesora adjunta del Departamento de Oncología Quirúrgica y sus colegas publicaron un análisis concluyente de 24 meses de ensayos de fases I y II de E75. Los hallazgos del grupo abrieron el camino para el estudio de fase III, “Prevención de la recurrencia de cáncer de mama con ganglios positivos en etapa incipiente, con expresión de HER2  baja o intermedia y tratamiento con NeuVax” (estudio PRESENT), actualmente el único ensayo de fase III de una vacuna contra el cáncer de mama. La Dra. Mittendorf es la investigadora principal general de este estudio multinacional.

En este ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se inscribirán unas 700 pacientes con cáncer de mama que hayan sido consideradas libres de la enfermedad luego de completar el tratamiento habitual. Las pacientes deberán ser positivas para HLA-A2 o HLA-A3 y haber tenido cánceres con una puntuación de HER2 1+ o 2+ según las pruebas inmunohistoquímicas. La vacuna se administrará una vez al mes durante 6 meses y luego como inoculación de refuerzo cada 6 meses, durante 3 años. Debido a que el GM-CSF causa inflamación en el sitio de inyección, se administrará a las pacientes en cada grupo de estudio, y servirá como inmunoadyuvante para el grupo de vacunación y como placebo activo para el grupo de control. El criterio de valoración primario del estudio es una supervivencia libre de la enfermedad de 3 años.

Los investigadores esperan que, eventualmente, los resultados positivos de este ensayo definan las indicaciones de la vacuna E75 en el cuidado de rutina de pacientes con cáncer de mama. “Nos sentimos cautelosamente optimistas y estamos ansiosos por los resultados. Si revelan que la E75 tiene un beneficio significativo, podría significar una gran oportunidad para nuestras pacientes con cáncer“, dijo la Dra. Litton.

Estudio de fase II de GP2 y AE37


La vacuna GP2 funciona de una manera muy similar a la vacuna E75. Al igual que esta, el péptido GP2 tiene 9 aminoácidos y se une a moléculas MHC de clase I para estimular las células T CD8 positivas; por lo tanto, la vacuna sólo da resultado en pacientes positivas para HLA-A2 o HLA-A3. Por el contrario, el péptido AE37, que es más largo que los péptidos E75 y GP2, se une a moléculas MHC de clase II y estimula células T CD4-positivas, lo que provoca una respuesta inmunológica más intensa. Aunque los péptidos MHC de clase II pueden ser restringidos por el HLA, el AE37 es un péptido promiscuo, es decir, puede ser presentado por células sanguíneas de casi cualquier tipo de HLA. Además, el péptido AE37 se combina con la proteína Ii-Key, que mejora la presentación del péptido al sistema inmunológico.

Ambas vacunas—GP2 y AE37—se encuentran bajo investigación en un ensayo de fase II actualmente en curso que procura determinar si las vacunas individuales pueden prevenir la recurrencia del cáncer de mama de ganglios positivos o de ganglios negativos de alto riesgo. Las pacientes se dividen en grupos en función de su estado de HLA y luego son asignadas aleatoriamente para recibir la vacuna correspondiente más GM-CSF, o bien GM-CSF solo (como control).

El análisis provisional planificado del ensayo de AE37 reveló que en una mediana de 22 meses, el índice de recurrencia en las pacientes vacunadas fue del 10.3%, mientras que en el grupo de control que recibió sólo el GM-CSF fue del 18.0%. La diferencia representa una reducción del 43% en la tasa de recurrencia.

“Estos datos son alentadores”, dijo la Dra. Mittendorf. “Obviamente, necesitamos un seguimiento más prolongado y debemos finalizar el reclutamiento del ensayo, pero los datos sugieren que es razonable que podamos avanzar la investigación de la vacuna AE37 al entorno de fase III”.

Los resultados interinos de la vacuna GP2 aún no están disponibles.

Beneficios potenciales

Uno de los beneficios de las vacunas de péptidos, tales como las investigadas en MD Anderson, es que pueden aplicarse sin mayor preparación. Esto las hace más convenientes y menos costosas que las vacunas de células dendríticas hechas a la medida.

La Dra. Litton, quien ha referido a varias pacientes a los ensayos de vacunas contra el cáncer de mama, dijo que el entusiasmo de estas pacientes por participar en los ensayos de vacunas ha sido abrumadoramente positivo. “Algunas me dicen que se sienten más capacitadas al usar sus propios cuerpos y sistemas inmunológicos para combatir el cáncer”, dijo.

Sin embargo, la razón principal por la que los ensayos son tan populares entre las pacientes es que las vacunas ofrecen un beneficio potencial contra el cáncer con muy poco riesgo de toxicidad. La mayoría de las pacientes tienen una respuesta tóxica local de grado 1 o 2, lo que significa enrojecimiento en el sitio de inyección; algunas experimentan síntomas sistémicos de grado 1 o 2 después de recibir la vacuna, casi todos síntomas leves similares a los de la gripe, durante 4 a 6 horas.

“Estas pacientes superaron la quimioterapia, perdieron su cabello, sufrieron terribles efectos secundarios gastrointestinales y toxicidad en las uñas, entre otras cosas”, dijo la Dra. Mittendorf, “de modo que un tratamiento básicamente atóxico resulta muy atractivo”.

La Dra. Litton coincide con la opinión de la Dra. Mittendorf. “No ha sido difícil despertar interés en este ensayo. De hecho, varias pacientes de diferentes regiones del país han concurrido sólo para participar en el ensayo“, dijo la Dra. Litton. “Queremos agradecer a todas las pacientes que se han ofrecido a participar. Siempre es importante alentar a las personas a participar en ensayos clínicos; de lo contrario, no podríamos seguir adelante con terapias de este tipo”.

Sin embargo, estas vacunas no son para todas las pacientes. Ensayos clínicos anteriores revelaron que las vacunas de péptidos tenían una eficacia limitada en pacientes con cáncer de mama metastásico de etapa tardía.

“Existe una larga lista de razones por las que estas vacunas no deben administrarse a pacientes con enfermedad metastásica difusa”, dijo la Dra. Mittendorf. “Sería difícil provocar una respuesta inmunológica para erradicar la enfermedad voluminosa con una vacuna de péptidos. El entorno inmunológico y el microambiente que rodea a los tumores cambian a medida que estos progresan; por eso, los tumores metastásicos voluminosos también tienen un ambiente menos favorable para el funcionamiento del sistema inmunológico. Además, una gran cantidad de pacientes con enfermedad metastásica difusa han recibido quimioterapia, y sospechamos que esto tiene un efecto perjudicial sobre el sistema inmunológico”.

Direcciones para el futuro

El futuro de las vacunas contra el cáncer de mama guarda grandes posibilidades. Los antígenos, tales como la ciclina E y la proteína captadora de folato, podrían utilizare en vacunas. Se están desarrollando inmunoadyuvantes novedosos que pueden inducir una respuesta inmunológica más potente que la provocada por el GM-CSF. Además, el futuro puede traer nuevos enfoques para el uso de vacunas y nuevas maneras de aprovechar otros aspectos del sistema inmunológico contra el cáncer de mama recurrente.

“Espero ver algunas de estas vacunas combinadas con otras inmunoterapias interesantes que aún se están desarrollando”, dijo la Dra. Mittendorf. Por ejemplo, una vacuna podría combinarse con un medicamento inhibidor de la CTLA-4, una proteína que desregula las células T. “El ipilimumab, un anticuerpo que ataca la CTLA-4, podría usarse para incentivar el sistema inmunológico. Una vacuna estimularía las células T, y el tratamiento anti-CTLA-4 permitiría su proliferación”.

Con el tiempo, estas vacunas podrían usarse para tratar pacientes en etapas más tempranas de su enfermedad. “Es una posibilidad promisoria como terapia de primera línea”, dijo la Dra. Litton. “Podríamos curar más personas desde el momento mismo del diagnóstico”.

LECTURA COMPLEMENTARIA

Mittendorf EA, Alatrash G, Xiao H, et al. Breast cancer vaccines: ongoing National Cancer Institute–registered clinical trials. Expert Rev Vaccines 2011;10:755–774.

Para obtener mayor información, llame al Dra. Elizabeth Mittendorf al 713-792-2362 o Dra. Jennifer Litton al 713-792-2817.

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