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Extraído de OncoLog, enero 2013, Vol. 58, Nro. 1

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Grafico: Brújula

La enfermedad hepática concomitante afecta las opciones de tratamiento

Por Sunni Hosemann

Introducción

El carcinoma hepatocelular (HCC) es la malignidad primaria hepática más común.

Este análisis evalúa el HCC circunscrito al hígado, es decir, que no ha hecho metástasis en sitios distantes. Si bien la estadificación TNM tradicional permite orientar las decisiones de tratamiento de muchos tipos de cáncer, no resulta tan útil para orientar el tratamiento del HCC, ya que no considera la enfermedad hepática que a menudo acompaña al cáncer del hígado, lo cual es un determinante importante de la terapia a seguir.

La actual tasa de supervivencia general a 5 años de los pacientes con cáncer de hígado en etapa muy incipiente sometidos a resección quirúrgica o trasplante de hígado es del 50% al 70%. Sin embargo, estas opciones de tratamiento están disponibles para muy pocos pacientes, pues la mayoría de los cánceres de hígado sólo se descubren cuando están más avanzados, o bien ocurren en pacientes que no son candidatos al trasplante de hígado o para quienes no se puede procurar un órgano compatible. En consecuencia, la tasa de supervivencia general a 5 años en pacientes con cánceres hepáticos de cualquier etapa es de un 15%.

De acuerdo con el Dr. Ahmed Kaseb, MBBS, profesor asistente del Departamento de Oncología Médica Gastrointestinal en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, es útil considerar que el cáncer de hígado no es una enfermedad sino un síndrome, del cual el cáncer en sí es un componente y la enfermedad hepática subyacente es otro. “Dos pacientes con cáncer de hígado en la misma etapa, pero diferente estado de salud en el resto del órgano, probablemente necesiten tratamientos distintos”, dijo. “El tratamiento debe adaptarse a ambas condiciones”.

Hasta un 90% de los pacientes diagnosticados con HCC tienen cirrosis subyacente y los factores de riesgo para desarrollar ambas enfermedades son los mismos: los factores prevalecientes son infección con el virus de la hepatitis B o C y consumo crónico de alcohol. La enfermedad hepática causada por la exposición a factores ambientales o por enfermedades autoinmunes o hereditarias es menos común. La esteatohepatitis no alcohólica—la infiltración hepática de grasa asociada con la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes—es un factor de importancia creciente en el desarrollo de HCC, y suele afectar a pacientes más jóvenes que la población tradicional de pacientes con enfermedad hepática, dijo el Dr. Steven Curley, profesor del Departamento de Oncología Quirúrgica. Los pacientes con más de un factor de riesgo conocido, tales como la hepatitis viral crónica y el abuso de alcohol, tienen mayor riesgo de desarrollar HCC.

“Los pacientes con infecciones crónicas de hepatitis B o C están en riesgo de desarrollar HCC y deben ser monitoreados atentamente”, dijo el Dr. Curley. “La ecografía por ultrasonido y el control de la α-fetoproteína sérica son dos métodos económicos de hacerlo”.

El HCC puede presentarse como un único tumor o como lesiones hepáticas múltiples, a veces difusas. Tiende a diseminarse primero dentro del hígado y luego a sitios distantes. Si no es tratado, ocurre insuficiencia hepática seguida de muerte, a menudo en cuestión de semanas o muy pocos meses.

Opciones de tratamiento


Cirugía: resección o trasplante

De acuerdo con el Dr. Curley, la cirugía—ya sea resección o trasplante de hígado—es la opción de tratamiento primario preferida. Es potencialmente curativa en pacientes cuya enfermedad está circunscrita al hígado y que consiste en un único tumor o en varios tumores pequeños y bien definidos.

Si el cáncer afecta los ganglios linfáticos o se ha diseminado a sitios distantes, no es posible operar. “Desafortunadamente, menos del 10% de nuestros pacientes son candidatos para la cirugía”, dijo el Dr. Curley.

Otra consideración para determinar la idoneidad de cualquier cirugía es que el paciente pueda tolerar la operación prevista. Un estado funcional comprometido por el cáncer propiamente dicho o por comorbilidades derivadas de la cirrosis avanzada, tales como hipertensión portal o varices esofágicas, a menudo impiden que el paciente sea operado. Para procedimientos quirúrgicos más comprometidos, como la resección hepática, algunos pacientes que no obtendrían resultados satisfactorios en otros ambientes pueden ser operados con éxito en centros de alto volumen que dispongan de amplios cuidados de apoyo.

Otras consideraciones son que el tamaño y la ubicación tumorales permitan resecar completamente el cáncer y que el hígado restante (futuro remanente hepático) sea adecuado. Los pacientes sin cirrosis requieren que permanezca al menos el 20% del hígado después de la resección y aquellos con cirrosis de etapa temprana requieren 40% o más. Los pacientes con cirrosis avanzada generalmente no son candidatos para la resección. Si el cáncer puede ser resecado completamente y hay perspectivas de que el futuro remanente hepático resulte adecuado, la resección es el tratamiento recomendado.

Gráficos: Las opciones de tratamiento para el carcinoma hepatocelular

De por sí, la resección se traduce en una supervivencia prolongada y, en ciertos pacientes seleccionados, resulta en cura; no obstante, está asociada a una alta tasa de recurrencia, presumiblemente debido a enfermedad oculta.

El trasplante de hígado ofrece la mejor posibilidad de cura para el HCC porque se dirige al cáncer en sí, así como a la cirrosis subyacente que muy a menudo es concomitante. Sin embargo, los criterios de elegibilidad para un trasplante son específicos y los pacientes que los satisfacen pueden tener una espera prolongada hasta disponer de un órgano donado.

La elegibilidad para el trasplante está determinada por los criterios de Milán, propuestos en 1996 por Mazzaferro y su equipo con el propósito de seleccionar a los pacientes que más se beneficiarían recibiendo órganos trasplantados. El cumplimiento de estos criterios requiere que los pacientes tengan tumores únicos de no más de 5 cm de diámetro, o tres o menos tumores no mayores de 3 cm de diámetro, sin evidencia de invasión vascular o enfermedad extrahepática

Se está procurando perfeccionar estos criterios para considerar la cantidad de tiempo que un paciente ha estado esperando un órgano y el potencial de morir durante la espera. Otras propuestas de ampliar los criterios, particularmente en cuanto al tamaño del tumor, siguen siendo controvertidas. Por otra parte, la Red Unida para la Distribución de Órganos ha informado que en los Estados Unidos son más de 16,000 los pacientes que aguardan la disponibilidad de un hígado para trasplante.

Terapias dirigidas al hígado

Debido a que la mayoría de los pacientes con HCC no son buenos candidatos para la resección quirúrgica o el trasplante, las terapias para HCC dirigidas al hígado se han tornado crecientemente importantes. Estos procedimientos son llevados a cabo por radiólogos intervencionistas guiándose por imágenes (tomografía computada, resonancia magnética o fluoroscopia) e incluyen varias técnicas que pueden adaptarse para tratar tumores que de otra manera serían intratables o que serían tratados con una modalidad menos enfocada, como radiación de haz externo.

Según el Dr. Sanjay Gupta, radiólogo intervencionista y profesor del Departamento de Radiología de Diagnóstico, las terapias dirigidas al hígado para tratar el HCC pueden clasificarse en dos grandes categorías: ablación y embolización. La ablación consiste en utilizar una aguja para aplicar un producto químico (etanol) o energía térmica (calor o frío) al tejido tumoral a fin de destruirlo eficazmente. En la ablación térmica pueden utilizarse radiofrecuencia, láser o fuentes de energía de microondas. La embolización es la oclusión selectiva de vasos sanguíneos para evitar que la sangre llegue al tumor.

Las técnicas de embolización aprovechan el singular suministro de sangre del hígado, dado que la vena portal suministra al órgano el 75% de su caudal sanguíneo y la arteria hepática el 25% restante. En general, los tumores de hígado son alimentados por la arteria hepática, de modo que la embolización de las ramas de este vaso sanguíneo reduce efectivamente el suministro de sangre al tejido tumoral. Esto se logra inyectando microesferas en la arteria hepática a través de un catéter.

La embolización blanda sólo utiliza microesferas, pero pueden agregarse fármacos quimioterapéuticos para administrar una dosis elevada directamente al tumor, sin los efectos secundarios de una terapia sistémica. Los fármacos quimioterapéuticos solían inyectarse en forma de solución a través del catéter, pero recientemente se han desarrollado perlas con elución de fármaco: microesferas que capturan el principio activo (más comúnmente doxorrubicina) y lo liberan de manera controlada y sostenida. Esto prolonga su contacto con las células cancerosas y conduce a la necrosis tumoral, a la vez que reduce la posibilidad de daños al tejido hepático. Del mismo modo, por medio del catéter pueden introducirse microesferas impregnadas con itrio 90 para administrar una dosis de radiación más alta al tejido tumoral, con una menor exposición del tejido normal que la que se obtendría usando una fuente de radiación externa.

Según el Dr. Gupta, estas técnicas son adaptadas específicamente a cada paciente, y a veces se utiliza una combinación de técnicas. En general, las técnicas de ablación se utilizan para los tumores pequeños (3-5 cm) o cuando hay pocas lesiones (cinco o menos lesiones de hasta 3 cm). “Esto resulta más conveniente cuando existe la posibilidad de eliminar todo el tumor y obtener márgenes libres de la enfermedad”, dijo el Dr. Gupta. Añadió que los estudios han demostrado que la ablación térmica es superior a la ablación química con etanol en el tratamiento de pequeñas lesiones bien definidas. No obstante, si un tumor está cerca de otro órgano o de un vaso sanguíneo importante que podrían dañarse al aplicar calor o frío, la ablación química es más segura. La presencia de un vaso sanguíneo adyacente también puede reducir la temperatura local, dado que el flujo sanguíneo transporta el calor generado por la ablación térmica. Esto resulta en una exposición térmica inadecuada de una parte del tejido tumoral. En tales situaciones, el Dr. Gupta suele extirpar la mitad del tumor térmicamente, y la otra mitad químicamente. Para los tumores mayores de 5 cm y para tumores múltiples de más de 4 cm, la probabilidad de erradicar la enfermedad por completo es menor. En tales casos, el Dr. Gupta prefiere utilizar quimioembolización para citorreducir los tumores. Para lesiones menos definidas—es decir, más difusas—una alternativa es la radioembolización.

“Todas estas técnicas pueden utilizarse como tratamientos independientes o como puentes hacia otros tratamientos”, dijo el Dr. Gupta. Por ejemplo, en algunos pacientes, los tumores citorreducidos con ablación térmica o química pueden luego resecarse. En otros, las técnicas se pueden utilizar para desestadificar la enfermedad y tornar al paciente elegible para un trasplante. En pacientes a la espera de un trasplante de hígado, la ablación y la embolización pueden mantener la enfermedad contenida hasta disponer de un órgano. “El tiempo de espera de un órgano para trasplante puede ser muy largo, y la progresión descontrolada de la enfermedad durante ese plazo puede hacer que el paciente deje de ser elegible y pierda la posibilidad de un tratamiento potencialmente curativo”, dijo el Dr. Gupta.

“Cabe destacar que, si se realizan correctamente, estos procedimientos pueden resultar en supervivencia a largo plazo”, dijo el Dr. Curley. Señaló además que esto es particularmente cierto en pacientes con pequeños tumores de etapa temprana, situados profundamente en el lóbulo derecho del hígado.

La embolización de la vena porta es otra estrategia de intervención que puede emplearse en pacientes que no son candidatos para la resección quirúrgica porque el futuro remanente hepático sería insuficiente. Este procedimiento permite bloquear el flujo sanguíneo y causar atrofia en un lado del hígado, lo que provoca hipertrofia en el lado opuesto. De este modo se aprovecha la singular capacidad regenerativa del hígado y se aumenta la cantidad de tejido hepático funcional remanente después de la resección.

Radioterapia de haz externo

La radioterapia de haz externo es una alternativa para pacientes en quienes no es posible utilizar terapias dirigidas al hígado debido a su estado funcional o a sus comorbilidades. Cuando se utiliza radiación de haz externo, para atacar el tejido tumoral y minimizar la dosis de radiación al tejido hepático circundante son preferibles las terapias conformadas tridimensionalmente, estereotácticas o de protones.

Terapia sistémica

Según el Dr. Kaseb, las quimioterapias tradicionales han demostrado ser ineficaces contra el cáncer de hígado y hasta hace poco sólo se utilizaban en el cuidado paliativo. En 2007, la disponibilidad de sorafenib, un inhibidor de multicinasas oral, añadió un tratamiento muy necesario para el HCC. El sorafenib es una opción para pacientes con enfermedad avanzada que no es susceptible a otros enfoques o no responde bien a ellos, tales como pacientes con lesiones infiltrativas o mal definidas.

En MD Anderson, el sorafenib está siendo administrado a pacientes con HCC no extirpable en combinación con radioembolización con itrio 90. Este tratamiento requiere una estrecha colaboración entre médicos oncólogos y radiólogos intervencionistas. Asimismo, se está llevando a cabo un ensayo para estudiar la combinación de bevacizumab y erlotinib en pacientes cuyo HCC ha progresado durante el tratamiento con sorafenib.

El Dr. Kaseb dijo que las terapias locales y sistémicas son particularmente importantes para los pacientes cuyas comorbilidades impiden la cirugía. “El objetivo es prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida de estos pacientes”, dijo. “Estas terapias se centran en el control tumoral y pueden demorar la progresión de la insuficiencia hepática, una causa de muerte por esta enfermedad más inminente que las metástasis distantes”.

En el horizonte

La terapia sistémica para el HCC es un área de investigación en curso. “Actualmente, en MD Anderson estamos estudiando la quimioterapia neoadyuvante para reducir el tamaño tumoral a fin de lograr los criterios de resección o trasplante”, dijo el Dr. Kaseb. Esto incluye terapias más agresivas para pacientes con metástasis únicas resecables o tratables.

De acuerdo con el Dr. Kaseb, para esta compleja y grave enfermedad existe una creciente tendencia hacia el tratamiento personalizado. Por ejemplo, los investigadores esperan identificar biomarcadores que ayuden a estratificar a los pacientes con HCC para el tratamiento en función de su reserva hepática funcional.

Debido a que a menudo se produce en el hígado cirrótico y considerando los numerosos tratamientos posibles, el HCC por lo general requiere la coordinación de varios especialistas: oncólogos médicos, oncólogos quirúrgicos y radiooncólogos, hepatólogos, radiólogos de diagnóstico y radiólogos intervencionistas, así como cirujanos de trasplante. “Se trata de un complejo de dos enfermedades en una y se recomienda referir al paciente a un centro multidisciplinario”, dijo el Dr. Kaseb. “Pero nos complaceremos en responder consultas de médicos de la comunidad acerca de sus pacientes y los alentamos a que se comuniquen con nosotros”.

Referencias

Sociedad Americana del Cáncer. Liver Cancer.

El-Serag HB, Mason AC. Rising incidence of hepatocellular cancer in the United States. N Engl J Med 1999;340:745–750.

Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996;334: 693–699.

Red Nacional Integral del Cáncer. Clinical Practice Guidelines in Oncology, Hepatobiliary Cancers, V2.2012.

MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. Practice Algorithms: Hepatocellular Carcinoma, V3.2012.

Red Unida para la Distribución de Órganos.

Organización Mundial de la Salud. Fact Sheet No. 297, Febrero de 2012.

PROFESORES UNIVERSITARIOS COLABORADORES, MD ANDERSON CANCER CENTER DE LA UNIVERSIDAD DE TEXAS

Foto: Dr. Steven A. Curley

Steven A. Curley, M.D.
Profesor, Oncología Quirúrgica

Foto: Dr. Sanjay Gupta

Sanjay Gupta, M.D.
Profesor, Radiología de Diagnóstico

Foto: Dr. Ahmed Kaseb Ahmed Kaseb, M.B.B.S.
Profesor Adjunto, Oncología Médica Gastrointestinal

Para obtener mayor información, consulte a su médico, visite www.mdanderson.org, o llame a askMDAnderson al 877-632-6789.

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