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Extraído de OncoLog, junio 2013, Vol. 58, Nro. 6

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Tratamiento de problemas emergentes de supervivencia en pacientes con glioblastoma

Por Joe Munch

Foto: Imagen de resonancia magnética muestra un glioblastoma en el lóbulo temporal izquierdo
Imagen de resonancia magnética muestra un glioblastoma en el lóbulo temporal izquierdo. Los tumores en esta región pueden estar asociados con convulsiones y pueden afectar el habla, la comprensión y la memoria.
Cada vez más pacientes con glioblastoma se están convirtiendo en sobrevivientes a largo plazo—es decir, viven 3 años o más después del diagnóstico.

Sin embargo, este pequeño éxito es agridulce: la supervivencia prolongada de estos pacientes puede verse opacada por los efectos duraderos del tumor y sus tratamientos. A medida que surge el concepto de supervivencia en esta población, los investigadores se están dedicando a identificar y tratar los problemas que los pacientes de glioblastoma deben enfrentar durante y después del tratamiento.

En cifras

Desde que en 2005 la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos aprobó la temozolomida para tratar pacientes adultos con glioblastoma recientemente diagnosticado, la tasa de supervivencia a 2 años de pacientes con glioblastoma se ha duplicado del 12% al 25%.

“Hace diez años no se hablaba de los problemas de la supervivencia a los tumores cerebrales”, dijo el Dr. John de Groot, profesor asociado del Departamento de Neurooncología en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, “pero estas nuevas normas de cuidado parecen haber cambiado las reglas”.

A pesar de este progreso, casi el 100% de los glioblastomas recurren, generalmente dentro de los 6 a 8 meses. La mediana de supervivencia de los pacientes con glioblastoma es de 16 a 19 meses y su tasa de supervivencia a 5 años es de aproximadamente el 10%.

“Si analizamos las cifras, surge una sensación de insuficiencia, pero las estadísticas son sólo números. No significan nada para el paciente individual”, dijo la Dra. Terri Armstrong, Ph.D., profesora y enfermera de práctica avanzada del Departamento de Neurooncología. “Nuestro enfoque para todos los pacientes con glioblastoma es controlar el tumor mientras sea posible hacerlo. Es algo que la persona afectada tendrá que enfrentar durante el resto de su vida, y nuestro objetivo es maximizar las opciones de tratamiento del paciente y su capacidad de funcionar durante ese tiempo”.

Efectos duraderos del tumor

Los síntomas de glioblastoma, el tipo de cáncer cerebral más común, incluyen dolor de cabeza, convulsiones, cambios en la personalidad y debilidad focal en un lado del cuerpo. Muchos pacientes con glioblastoma también experimentan déficits cognitivos inducidos por el tumor—principalmente pérdida de memoria y de la función ejecutiva—que pueden persistir o empeorar incluso durante la terapia. Los pacientes con glioblastoma también presentan trastornos del estado de ánimo y cambios de personalidad a tasas sustancialmente más altas que la población general de pacientes con cáncer.

“Esta enfermedad destruye el órgano responsable de la capacidad de pensar, nuestra personalidad y nuestra forma de modular las emociones y el comportamiento, es decir, lo que define quiénes somos y determina cómo interactuamos con el mundo”, dijo el Dr. Jeffrey Wefel, Ph.D., profesor asociado del Departamento de Neurooncología.

Al igual que con cualquier tumor cerebral, los síntomas del glioblastoma, especialmente los déficits cognitivos, dependen en gran medida de la ubicación del tumor. Los problemas con la función ejecutiva, por ejemplo, son más comunes en pacientes con tumores en el lóbulo frontal. Los procesos cognitivos basados en las redes neuronales ampliamente distribuidas, tales como el aprendizaje y la memoria, se ven afectados por tumores en varios lugares.

Los déficits creados por el glioblastoma a veces pueden ser permanentes, porque el tumor destruye una parte del cerebro. La tecnología para reconstruir partes del cerebro aún no está disponible para uso clínico y los investigadores aún están tratando de desarrollar tratamientos que aprovechen la neuroplasticidad cerebral para reconstruir la función en áreas vecinas. En consecuencia, los glioblastomas a menudo son tratados como una condición médica neurodegenerativa: las intervenciones cognitivas se concentran en las fortalezas residuales del paciente y utilizan una variedad de prótesis cognitivas—tecnologías de asistencia diseñadas para ayudar a mejorar el funcionamiento diario del paciente—a fin de minimizar el impacto del déficit cognitivo.

“A menudo no se espera ver una marcada restauración del proceso cognitivo deteriorado, pero sí ayudamos a los pacientes a compensar para que puedan mantener la mayor independencia posible durante el mayor tiempo posible, de modo que puedan mejorar o mantener su calidad de vida”, dijo el Dr. Wefel.

El Dr. Wefel es jefe interino de la Sección de Neuropsicología de MD Anderson, un equipo de neuropsicólogos que brindan cuidado y recomendaciones junto con neurocirujanos, radiooncólogos y oncólogos médicos. Estos neuropsicólogos evalúan periódicamente a los pacientes con glioblastoma antes, durante y después del tratamiento para identificar y tratar cualquier cambio en la función cognitiva, la conducta y el estado de ánimo.

“Mediante el monitoreo prolongado de los pacientes, podemos identificar cambios en la función cognitiva o el comportamiento que puedan ser indicadores precoces de crecimiento tumoral. En base a estos resultados, los médicos pueden considerar una modificación de la terapia, monitorear al paciente más estrechamente, u ofrecer estrategias de intervención y referidos para otras necesidades de cuidados de apoyo”, dijo el Dr. Wefel.

Según la Dra. Armstrong, la experiencia es clave para el cuidado de esta población de pacientes. “Uno de los problemas que los pacientes a menudo dicen tener antes de venir aquí es sentirse muy aislados. En su comunidad, pueden estar viendo a un médico que tal vez haya atendido solamente a otro paciente con glioblastoma, pero aquí, esa es nuestra especialidad. Muchos atendemos a 20 o 30 pacientes con esta enfermedad cada semana”, dijo. “Creo que los pacientes también se sienten reconfortados con la presencia de otras personas como ellos y establecen conexiones en los grupos de apoyo o en la sala de espera”.

Efectos del tratamiento

Además de tener que lidiar con los efectos adversos del tumor, los pacientes con glioblastoma reciben diversas terapias que también ponen en riesgo el tejido cerebral sano. El tratamiento habitual para los pacientes con glioblastoma es la cirugía para extirpar el tumor en la mayor medida posible, seguido de temozolomida y radioterapia concurrentes, y temozolomida adyuvante.

“Estas terapias están dirigidas al cerebro, pero tienen muy poca capacidad para atacar sólo las células cancerosas, de modo que también afectan a los tejidos sanos”, dijo el Dr. Wefel.

Aunque aún no se ha demostrado que la cirugía mejore los resultados de supervivencia en comparación a la quimiorradiación con temozolomida, la cirugía beneficia a los pacientes aliviando el efecto de la masa tumoral. Sin embargo, la cirugía a menudo requiere seccionar parte del tejido cerebral normal para obtener márgenes quirúrgicos claros, lo que puede resultar en déficits cognitivos o neurológicos adicionales.

La radioterapia—el tratamiento más eficaz contra el glioblastoma—puede causar pérdida permanente del cabello y fatiga a corto plazo; con el tiempo, puede aumentar el riesgo del paciente de desarrollar tumores secundarios y provocar deterioros cognitivos y neurológicos adicionales.

La temozolomida, a pesar del beneficio que ha demostrado tener sobre la supervivencia, aumenta el riesgo de infección de los pacientes y puede causar fatiga, náuseas y vómitos. De hecho, también puede aumentar la neurotoxicidad de radiación.

“Creemos que la temozolomida funciona en parte porque es un sensibilizador a la radiación, lo que la hace más efectiva, y eso es bueno en términos de destrucción tumoral, pero luego permanecen los efectos secundarios de la radiación sobre el cerebro”, dijo el Dr. de Groot.
Foto: Imagen de resonancia magnética muestra un glioblastoma en el lóbulo frontal parietal derecho
Imagen de resonancia magnética muestra un glioblastoma en el lóbulo frontal parietal derecho. Los tumores en esta región pueden estar asociados con una debilidad en el lado izquierdo del cuerpo, negligencia sensorial, dificultad con las relaciones visuales-espaciales y convulsiones.

Los pacientes con glioblastoma que reciben bevacizumab para la enfermedad recurrente pueden tener hipertensión arterial, un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, y problemas relacionados con la sangre, como hemorragias, formación de coágulos y complicaciones en la cicatrización de heridas.

Los efectos del glioblastoma y sus tratamientos también pueden aumentar el número de problemas físicos, funcionales y sociales que afectan la calidad de vida del paciente. Por ejemplo, sólo del 20% al 30% de los pacientes regresan a un entorno laboral competitivo, y por lo general lo hacen con facilidades especiales o con una función reducida.

Existe una serie de enfoques de intervención, muchos de los cuales se encuentran en desarrollo, que tienen como objetivo ayudar a los pacientes con glioblastoma a lidiar con las consecuencias de la enfermedad y sus tratamientos. Por ejemplo, el Dr. Wefel está llevando a cabo un estudio de viabilidad de un programa computarizado de ejercicios cognitivos basados en la neuroplasticidad para mejorar la cognición de los pacientes. “Estamos muy entusiasmados”, dijo el Dr. Wefel. “La rehabilitación neuropsicológica tradicional a menudo requiere sesiones diarias durante varias semanas o meses, y para muchos de nuestros pacientes no es posible venir a MD Anderson con tanta frecuencia”.

Otras intervenciones tienen como objetivo tratar la raíz de los problemas específicos. Muchos pacientes con glioblastoma presentan convulsiones, incluso después de que el tumor ha sido removido; en lugar de tratar las secuelas de las convulsiones, la Dra. Armstrong y sus colegas están investigando si los anticonvulsivos profilácticos pueden prevenir o retrasar la aparición de convulsiones.

El equipo de la Dra. Armstrong también descubrió que los pacientes que recibieron altas dosis de radiación a la glándula pineal tenían altos niveles de melatonina—una hormona que ayuda a regular el ciclo sueño-vigilia durante el día—lo cual resultaba en fatiga. En respuesta a estos hallazgos, el grupo planea explorar métodos para regular la melatonina a fin de prevenir la fatiga.

“Estamos intentando obtener una perspectiva para observar la biología subyacente de la fatiga”, dijo la Dra. Armstrong. “En lugar de administrar a los pacientes fármacos para tratarla, queremos evitar que se produzca desde un principio”.

Concentrarse en la supervivencia


Aun con la aparición del concepto de supervivencia al glioblastoma, el enfoque sigue siendo prolongar la vida de los pacientes ajustando las terapias existentes e identificando nuevas estrategias para combatir la enfermedad. Por ejemplo, los radiooncólogos están desarrollando métodos para limitar más efectivamente la cantidad de radiación aplicada al tejido cerebral normal. Estos métodos incluyen la terapia de protones, que teóricamente puede aplicarse al tumor con mayor precisión y conservar el tejido cerebral normal.

Los ensayos clínicos sobre glioblastoma están investigando el uso de agentes que han demostrado cierto potencial contra otros tipos de cáncer u otras enfermedades. Por ejemplo, se está probando el agregado de vorinostat (usado para tratar el linfoma cutáneo de células T) al bevacizumab en pacientes con glioblastoma, al igual que el agregado de memantina, mefloquina y metformina (utilizadas en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la malaria y la diabetes tipo 2, respectivamente) a la temozolomida adyuvante. Otros ensayos sobre glioblastoma están estudiando el potencial de nuevos agentes y terapias no tradicionales, como los adenovirus capaces de reproducirse (Delta-24-RGD).

Los datos de proyectos como el Atlas del Genoma del Cáncer están impulsando nuevas vías de investigación del glioblastoma. Con estos datos, los investigadores esperan identificar biomarcadores que puedan usarse para determinar qué pacientes se beneficiarán de tratamientos específicos.

“Creo que quienes han estado tratando esta enfermedad durante 30 años sin duda consideran que este momento es la etapa inicial de una nueva era”, dijo el Dr. de Groot. “Muchos piensan que estamos al borde de un gran avance que realmente nos impulsará a mejorar la supervivencia de los pacientes con glioblastoma”.

Glioblastoma en niños

El glioblastoma es una enfermedad poco frecuente en adultos y en los niños es aún menos frecuente; sin embargo, se la trata de la misma manera en ambas poblaciones de pacientes. Los pacientes pediátricos con glioblastoma reciben el mismo tratamiento que los pacientes adultos: cirugía con resección completa, si es posible, seguida de radioterapia y quimioterapia. Las tasas de supervivencia de ambas poblaciones son igualmente deficientes. Sin embargo, los pacientes pediátricos son mucho más susceptibles que los adultos a los efectos cognitivos adversos de la radioterapia.

Aunque los adolescentes tienden a tolerar la radioterapia al cerebro con efectos cognitivos similares a los de los adultos, los niños más jóvenes sufren una mayor pérdida cognitiva porque sus cerebros aún no están completamente desarrollados.

“Cuanto más joven es el cerebro, tanto más adversos son los efectos de la radiación”, dijo el Dr. Michael Rytting, profesor del Departamento de Pediatría. “Solía ser una regla escrita en la piedra: si un niño menor de 3 años recibía tratamiento para un tumor cerebral, se hacía todo lo posible por no usar radiación, porque devastaría el cerebro”.

No obstante, actualmente muchos pacientes pediátricos con glioblastoma son referidos a MD Anderson para recibir terapia de protones, especialmente cuando la cirugía y la quimioterapia no han sido exitosas.

“Ahora que podemos usar protones, hemos comenzado a administrar más tratamientos con radiación a niños pequeños con glioblastomas y otros tumores cerebrales agresivos”, dijo el Dr. Rytting. “Se considera que la terapia de protones es más dirigida y causa menos daño al tejido circundante, de modo que esperamos preservar la mayor cantidad posible de cerebro normal; pero aún no lo sabemos con certeza”.

Las deficiencias hormonales inducidas por la radiación también son comunes pero tratables. Por ejemplo, puede requerirse terapia con la hormona del crecimiento para evitar la pérdida significativa de estatura en pacientes en los que la radiación ha dañado la glándula pituitaria. Las terapias de reemplazo de testosterona o de la hormona tiroidea a menudo son necesarias para pacientes en los que la radiación ha detenido la producción de estas hormonas.

“Los principales problemas de los sobrevivientes pediátricos de glioblastoma a largo plazo son las deficiencias hormonales y las neoplasias secundarias que pueden producirse por la radiación, incluidos el síndrome mielodisplásico y la leucemia mieloide aguda”, dijo el Dr. Rytting. “Estas manifestaciones también ocurren en los adultos, pero el tiempo que tienen para desarrollar estas condiciones es bastante menor”.

Otra preocupación menos devastadora que deriva de la radioterapia es la pérdida de cabello. Aunque se sabe que la quimioterapia causa una pérdida capilar temporal, algunos pacientes no saben que la radiación administrada directamente al cuero cabelludo puede causar la pérdida permanente del cabello.

“Incluso con dosis más pequeñas, los pacientes pueden tener cabello muy fino y eso puede molestarles”, dijo el Dr. Rytting. “Cuando reciben altas dosis de radiación focalizada, aparecen áreas en las que el cabello no vuelve a crecer normalmente. Esto no es tan preocupante a los 50 años, pero sí puede serlo a los 15”.

Para más información, comuníquese con Dr. Michael Rytting al 713-792-4855.

Para obtener mayor información, comuníquese con la Dra. Terri Armstrong al 713-745-4621, Dr. John de Groot al 713-745-3072, o Dr. Jeffrey Wefel al 713-563-0514.

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