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Extraído de OncoLog, febrero 2014, Vol. 59, Nro. 2

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Fotografía: Paciente con melanoma refractario al ipilimumab tratado con MK-3475
Se muestra un paciente con melanoma refractario al ipilimumab antes (izquierda), después de un ciclo y después de tres ciclos de tratamiento con el anticuerpo anti-PD-1 MK-3475 (10 mg/kg cada tres semanas).

Nuevos enfoques revolucionan el tratamiento del melanoma avanzado

Por Sarah Bronson

Los recientes avances en la inmunoterapia y la terapia dirigida han mejorado los resultados para los pacientes con melanoma avanzado.

Durante décadas, la mediana de tiempo de supervivencia de los pacientes con melanoma avanzado fue de menos de un año. Sin embargo, los nuevos tratamientos disponibles auguran mejores perspectivas para los pacientes con este tipo de cáncer.

Los investigadores han desarrollado inmunoterapias diseñadas para evitar que el melanoma desactive las células T; combinaciones de terapias dirigidas que bloquean las vías oncogénicas en las células tumorales; y enfoques multimodales que procuran destruir el cáncer y ayudar a prevenir su recurrencia. El Dr. Patrick Hwu, profesor y director del Departamento de Oncología Médica del Melanoma en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, dijo: “Es una etapa interesante. Hace diez años podíamos curar alrededor del 5% de los pacientes con melanoma avanzado, pero ahora logramos muy buenas respuestas en el 20% al 25% de ellos porque disponemos de numerosas herramientas. Creo que en los próximos años podremos mejorar aún más las tasas de respuesta y prolongar su duración”.

Bloqueo de puntos de control inmunológicos

El melanoma y otros tipos de cáncer pueden subvertir los mecanismos de autolimitación de las células T de varias maneras. Una respuesta efectiva de las células T requiere dos señales: un antígeno en una célula presentadora de antígenos se une al receptor de células T en una célula T, y una molécula en la célula T, llamada CD28, interactúa con otra molécula en la célula presentadora de antígenos, llamada B7. Esta doble señal ayuda a garantizar que las células T atacarán a los antígenos y no al tejido sano. Como medida para proteger las células sanas y minimizar la activación no específica de células T, el antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4)—una molécula expresada en la superficie de las células T activadas—puede detener la activación de células T conjugándose con la molécula B7 en lugar de la molécula CD28. Esta función, que también puede desactivar las células T, es una importante barrera para la inmunoterapia antitumoral.

Para mantener la activación de las células T en respuesta al cáncer, varios investigadores dirigidos por James Allison, Ph.D.—que entonces era profesor de la Universidad de California en Berkeley, y que actualmente es profesor y director del Departamento de Inmunología en MD Anderson—diseñaron un anticuerpo con alta afinidad por el CTLA-4 llamado ipilimumab. Cuando el ipilimumab se une al CTLA-4, la interacción entre las moléculas CD28 y B7 puede continuar. Esto provoca la activación de células T y la respuesta inmunológica antitumoral. Esta intervención fue la primera de un nuevo tipo de inmunoterapia llamada bloqueo de puntos de control inmunológicos.

En el ensayo de fase III que condujo a la aprobación del ipilimumab en 2011 por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos, los pacientes con melanoma metastásico que fueron tratados con 3 mg de ipilimumab por kilogramo de peso corporal cada tres semanas, por un máximo de cuatro tratamientos, tuvieron una tasa de respuesta general del 10.9% al cabo de 55 meses de seguimiento. Como contraste, aquellos tratados con una vacuna de péptidos contra el melanoma tuvieron una tasa de respuesta general del 1.5%. Además, en un programa de acceso expandido en MD Anderson en el que los pacientes con melanoma avanzado recibieron terapia de inducción con 10 mg/kg de ipilimumab cada tres semanas, por un total de cuatro dosis (y los pacientes elegibles recibieron terapia de mantenimiento continuada cada tres meses), el 14% de los pacientes tuvo respuestas completas y otro 2% tuvo respuestas parciales después de la terapia de inducción.

Las tasas de respuesta iniciales para el ipilimumab fueron similares a las de los tratamientos habituales anteriores para el melanoma avanzado, dacarbazina o interleucina-2 (IL-2); sin embargo, las respuestas al ipilimumab han sido mucho más prolongadas. Según la experiencia de MD Anderson en el tratamiento del melanoma avanzado con ipilimumab, los pacientes cuya enfermedad respondió al medicamento han tenido una tasa de supervivencia general a 5 años del 80%. “Con la quimioterapia, el tumor puede crecer de nuevo si alguna parte silenciosa del cáncer ha quedado con vida. Con la inmunoterapia, la remisión completa puede significar la cura de la enfermedad porque el sistema inmunológico está preparado para reconocer cualquier resto de cáncer”, dijo la Dra. Wen-Jen Hwu, Ph.D., profesora del Departamento de Oncología Médica del Melanoma.

Los efectos tóxicos más comunes del ipilimumab son colitis; erupción, que puede causar grave descamación de la piel; e hipofisitis, que puede provocar dolores de cabeza, trastornos de la visión y cambios en diversos niveles hormonales.

Otro punto de control inmunológico importante es la vía entre la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y su ligando de muerte programada (PD-L1). Las células T activadas y las células B expresan la PD-1 en la superficie, tal como las células presentadoras de antígenos expresan el PD-L1 en su superficie. La interacción entre la PD-1 y el PD-L1 desactiva las células T. Muchos tipos de cáncer, incluido el 40% de los melanomas, interrumpen la vigilancia antitumoral de las células T expresando el PD-L1 por sí mismos. La interacción entre la PD-1 y el PD-L1 es un mecanismo importante que conduce a la tolerancia inmunológica al cáncer, y el bloqueo de esta interacción puede restaurar la vigilancia antitumoral.

Imagen: Tomografía computada de lesiones de melanoma metastásico
Imagen: Tomografía computada de lesiones de melanoma metastásico
Imagen: Tomografía computada de lesiones de melanoma metastásico
Imagen: Tomografía computada de lesiones de melanoma metastásico
Las imágenes de tomografía computada muestran lesiones de melanoma metastásico (marcadas con un círculo) en el intestino delgado y el mesenterio de un paciente de 83 años antes (arriba) y al cabo de 6, 12 y 32 semanas de tratamiento con un anticuerpo anti-PD-L1. El paciente se mantuvo en remisión completa hasta su muerte por insuficiencia cardíaca dos años después de suspender el tratamiento.
A fin de combatir la supresión de células T por parte de las células cancerosas, los investigadores han desarrollado anticuerpos dirigidos a la PD-1 y el PD-L1. La Dra. Wen-Jen Hwu actualmente está dirigiendo un ensayo de fase II en el que los pacientes con melanoma no extirpable o metastásico son tratados con el anticuerpo anti-PD-1 nivolumab. En un ensayo de fase I actualmente en curso, también dirigido por la Dra. Hwu, se está usando el anticuerpo anti-PD-1 MK-3475 para tratar el melanoma avanzado. “Los datos preliminares de ambos ensayos muestran tasas y duraciones de respuesta en agentes inmunoterapéuticos sin precedentes a la fecha”, dijo.

Una diferencia importante entre los bloqueadores de vía de la PD-1 y el ipilimumab es su grado de toxicidad. “El anti-PD-1 y el anti-PD-L1 son más silenciosos que el ipilimumab, pues sus efectos tóxicos son menos graves”, dijo Srisuda Lecagoonporn, R.N., enfermera de investigación del Departamento de Oncología Médica del Melanoma. “Desde la perspectiva del paciente, el anti-PD-1 y anti-PD-L1 son una mejor experiencia”. Los efectos adversos más comunes del bloqueo de la PD-1 son aumento de los niveles de enzimas hepáticas y neumonitis, que puede causar falta de aliento y tos.

Terapia dirigida

Las terapias dirigidas a mutaciones genéticas específicas también muestran promesa para combatir el melanoma. Las mutaciones del gen BRAF, por ejemplo, están presentes en casi el 50% de los melanomas. Dos inhibidores de la proteína BRAF han sido aprobados por la FDA para el tratamiento del melanoma: vemurafenib (anteriormente llamado PLX4032), que fue aprobado para el melanoma metastásico en 2011, y dabrafenib (anteriormente llamado GSK2118436), aprobado para el melanoma con mutación del gen BRAF en 2013. Ambos inhibidores tienen tasas de respuesta clínica de aproximadamente un 50% en pacientes con melanoma metastásico y mutaciones activadoras en el gen BRAF.

El trametinib, otro fármaco dirigido aprobado en 2013 para el melanoma con mutación del gen BRAF, inhibe la MEK cinasa que se encuentra posterior al BRAF en la vía de la MAP cinasa y que se activa por el gen BRAF. En un ensayo clínico comparativo, el trametinib demostró una ventaja de supervivencia significativa sobre la quimioterapia en pacientes con melanoma avanzado y mutaciones activadoras en el gen BRAF. Desafortunadamente, a pesar de que las terapias dirigidas pueden tener altas tasas de respuesta, estas respuestas no suelen durar. En promedio, los melanomas tratados con un inhibidor de BRAF desarrollan resistencia al cabo de 5 o 6 meses, y menos de 10% de los casos llegan a los 12 meses sin desarrollar resistencia a los fármacos. Los mecanismos de esta resistencia, y los enfoques racionales para superarla, están siendo revelados gracias a los análisis de tejido tumoral resistente.

El Dr. Michael Davies, Ph.D., profesor asociado del Departamento de Oncología Médica del Melanoma, dijo: “Estos resultados nos conducen a enfoques combinatorios. No podemos atacar una única mutación, sino que debemos bloquear múltiples objetivos al mismo tiempo para obtener el mayor beneficio clínico prolongado. Por ejemplo, muchos de los cambios moleculares que provocan resistencia a los inhibidores de BRAF, lo hacen a través de la reactivación de la vía MAP cinasa. Este hallazgo proporcionó la justificación para combinar los inhibidores de BRAF con los inhibidores de MEK, a fin de bloquear la vía de la MAP cinasa en dos lugares”. De hecho, la combinación del inhibidor de BRAF dabrafenib con el inhibidor de MEK trametinib demostró una sorprendente tasa de respuesta clínica (disminución del diámetro del tumor en al menos un 30%) del 75% y una tasa inicial de control de la enfermedad del 100%. Además, la combinación prácticamente duplicó el promedio de duración de las respuestas clínicas. Después de un año de tratamiento, el 40% de los pacientes tratados con la combinación seguían con vida y continuaban respondiendo al tratamiento. Esto es más de cuatro veces la tasa observada en pacientes tratados solo con un inhibidor de BRAF.

“Hace diez años podíamos curar alrededor del 5% de los pacientes con melanoma avanzado, pero ahora logramos muy buenas respuestas en el 20% al 25% de ellos.”
– Dr. Patrick Hwu
Por lo general, la combinación de agentes anticancerígenos aumenta las toxicidades. Sin embargo, sorprendentemente, el tratamiento combinado de dabrafenib y trametinib resultó menos tóxico que el tratamiento con cualquiera de estos fármacos por sí solo. Con frecuencia, cada agente causa de por sí una toxicidad cutánea considerable; el dabrafenib y otros inhibidores de BRAF también provocan carcinomas de células escamosas de la piel hasta en el 25% de los pacientes. La mayoría de estos carcinomas tienen mutaciones activadoras en el gen RAS. “Si la piel normal tiene presencia de células RAS mutantes, el inhibidor de BRAF provoca su crecimiento acelerado a través de un efecto llamado activación paradójica de la vía de la MAP cinasa”, dijo el Dr. Davies. “Este efecto produce el crecimiento de cánceres de células escamosas y también es la razón por la que los inhibidores de BRAF solo se usan en pacientes que tienen melanoma con mutaciones activadoras en el gen BRAF”.

Sin embargo, el trametinib y otros inhibidores de MEK bloquean la vía de la MAP cinasa en las células tumorales y las células normales activadas paradójicamente. Como resultado de este efecto, la tasa de carcinomas de células escamosas pasó de un 20% en pacientes tratados con dabrafenib solo, a menos del 5% en pacientes tratados con dabrafenib y trametinib juntos. El Dr. Davies añadió: “Esta combinación incluso reduce la incidencia y gravedad de las erupciones cutáneas”. A pesar del efecto beneficioso de los agentes sobre las toxicidades cutáneas, la combinación puede tener otros efectos secundarios, como fiebre y problemas de visión.

Las terapias dirigidas también son activas en pacientes con metástasis cerebrales, quienes a menudo son excluidos de los ensayos clínicos, y cuyas tasas de respuesta a la quimioterapia generalmente son muy bajas. En MD Anderson, en el mayor ensayo clínico jamás realizado para pacientes de melanoma con metástasis cerebrales, cerca del 40% de los pacientes tratados con dabrafenib tuvieron respuestas clínicas de sus tumores cerebrales. En dos ensayos adicionales que se llevarán a cabo en los próximos meses, los pacientes de melanoma con mutación de BRAF y metástasis cerebral recibirán dabrafenib con o sin trametinib. Uno de los ensayos sólo incluirá a pacientes cuyas metástasis cerebrales no sean extirpables, mientras que el otro sólo incluirá a pacientes que tienen planificada la resección quirúrgica de sus metástasis cerebrales.

Aún falta determinar si las respuestas a estos nuevos fármacos dirigidos serán duraderas. El Dr. Davies dijo: “Es demasiado pronto para determinar si existe una subpoblación de pacientes con melanoma metastásico que está siendo curada por dabrafenib combinado con trametinib. Lo averiguaremos a medida que obtengamos datos de seguimiento de estos ensayos clínicos”.

Combinación de enfoques

Se ha sugerido que la combinación de terapia dirigida e inmunoterapia logra mejores resultados que cualquiera de las modalidades por sí solas. Esta idea se basa parcialmente en el hallazgo de que los inhibidores de BRAF no solo demoran el crecimiento tumoral y destruyen las células tumorales, sino que también hacen al melanoma más reconocible para el sistema inmunológico. Además, estas modalidades diferentes pueden complementarse entre sí. El Dr. Patrick Hwu dijo: “Queremos reunir las mejores cualidades de la terapia dirigida y la inmunoterapia para lograr altas tasas de respuesta que duren mucho tiempo”. Estos criterios condujeron a nuevos ensayos clínicos que combinan inhibidores de BRAF con inmunoterapias, como bolos de altas dosis de IL-2, ipilimumab y anti-PD-L1.

“Estamos atravesando una época de transformación en cuanto al desarrollo de tratamientos para pacientes con melanoma metastásico.”
– Dr. Michael Davies
En otro enfoque, IL-2 más un procedimiento llamado transferencia adoptiva de células T se usa para estimular y hacer proliferar a las células T. El Dr. Patrick Hwu dijo: “Tomamos las células T que se encuentran en el tumor y están intentando matarlo, aunque no logran hacerlo, y las hacemos proliferar fuera del cuerpo hasta alcanzar altos niveles (miles de millones) y luego volvemos a infundirlas en el cuerpo combinadas con IL -2. Hasta la fecha, hemos tratado a unos 80 pacientes que tienen melanoma metastásico y cerca de la mitad respondió bien al tratamiento. Lo más importante es que muchas de esas respuestas han sido duraderas; en algunos de estos pacientes, 5 años más tarde, toda la enfermedad ha desaparecido”. A fin de calificar para la transferencia adoptiva de células T más IL-2, los pacientes deben tener células T CD8 positivas, que son altamente reactivas y tumoralmente específicas, un tumor al que pueda accederse quirúrgicamente y la capacidad de tolerar altas dosis de IL-2. La transferencia adoptiva de células T también está siendo probada en ensayos actualmente en curso, donde se combina con vacunas para reforzar las células T y bloquear puntos de control inmunológicos.

“En definitiva, creo que debemos combinar estas modalidades de tratamiento”, dijo el Dr. Hwu, “pero debemos hacerlo de una manera no tóxica, y también procurar que no se invaliden entre sí. Por ejemplo, algunas terapias dirigidas pueden dañar el sistema inmunológico. Es necesario encontrar la forma de combinar y secuenciar estos enfoques de una manera que brinde a los pacientes la mejor oportunidad de supervivencia a largo plazo”.

El Dr. Davies reconoce que implementar estos avances para lograr el mejor efecto posible requerirá muchos cálculos. “Está claro que estamos atravesando una época de transformación en cuanto al desarrollo de tratamientos para pacientes con melanoma metastásico. Aunque hemos progresado considerablemente, aún hay mucho por hacer para alcanzar el máximo potencial de los avances logrados en los últimos años”.

Para obtener mayor información, comuníquese con el Dr. Michael Davies al 713-792-3454, el Dr. Patrick Hwu al 713-563-1728, o la Dra. Wen-Jen Hwu al 713-792-2921.

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