Extraído de OncoLog, marzo 2004, Vol. 49, No. 3

La investigación translacional acelera el viaje desde los resultados del laboratorio a los resultados clínicos

Beth Notzon

Mientras que los investigadores en ciencia básica trabajan para desentrañar los misterios de las causas del cáncer y los mecanismos celulares y moleculares implicados, los investigadores clínicos estudian los efectos de los nuevos medicamentos y otros tratamientos en pacientes con cáncer. Durante décadas, se han realizado esfuerzos para juntar las dos puntas del espectro de la investigación para traducir los hallazgos del laboratorio en tratamientos contra el cáncer cada vez más efectivos. En años recientes, este espíritu colaborativo se ha vuelto tan parte del ambiente, que la investigación translacional ahora es sinónima de investigación sobre el cáncer.

«La investigación translacional realmente se trata de juntar el progreso que estamos realizando en el laboratorio con el progreso que estamos realizando en la clínica». Así es como el Dr. Robert C. Bast, Jr., vicepresidente de la Oficina de Investigación Translacional del M. D. Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, sintetiza la situación actual en investigación sobre el cáncer. «Si usted mira al progreso que ha ocurrido en el laboratorio en los últimos 10 a 20 años, nuestro conocimiento a aumentado exponencialmente. Nuestro progreso en la clínica–para detectar, prevenir y curar el cáncer–ha aumentado constantemente, pero es más lineal, incremental».

La Oficina de Investigación Translacional del M. D. Anderson fue creada en el año 2000, teniendo al Dr. Bast como su primer director. La principal responsabilidad de esta oficina es coordinar y facilitar la investigación translacional realizada en el M. D. Anderson y otras instituciones colaborativas, de hecho garantizando que la mano derecha sepa lo que esta haciendo la mano izquierda.

El Dr. Bast es un verdadero directorio de la investigación translacional que se realiza en el M. D. Anderson, y puede proporcionar una letanía de nombres y áreas de investigación. En algunos casos, la investigación muy básica puede tener un impacto en problemas clínicos importantes. Por ejemplo, el Dr. Benoit deCrombrugghe identifica genes que controlan la formación y destrucción ósea, que son especialmente relevantes en los cánceres de mama y próstata que se desplazan al hueso. Los estudios sobre inmunología básica del tumor están conduciendo a nuevos tratamientos contra el cáncer. Hace varios años, la Dra. Eugenie Kleinerman tradujo las observaciones sobre los inmunoestimulantes en un modelo con ratones a un nuevo y efectivo tratamiento del osteosarcoma en niños. El Dr. Yong Jun Liu, Ph.D., una autoridad en células que presentan antígenos, llegó recientemente al M. D. Anderson y está trabajando para elaborar vacunas contra el cáncer. El Dr. Jeffrey J. Molldrem ya ha desarrollado alguna de las primeras vacunas efectivas para la leucemia; los Dres. Patrick Hwu y Larry Kwak, Ph.D. también están concentrados en las vacunas y están construyendo una destacada comunidad de investigadores cuyo objetivo es traducir el conocimiento inmunológico en resultados clínicos.

La antiangiogénesis es el interés más importante de Isaiah J. Fidler, Ph.D., D.V.M. La meta de esta investigación es bloquear el crecimiento del tumor privándolo de los nutrientes de la sangre. Los Dres. Michael O’Reilly y Lee M. Ellis también trabajan con modelos de laboratorio para entender la angiogénesis y para desarrollar nuevos métodos para inhibir el crecimiento del tumor. Los Dres. James L. Abbruzzese, Roy Herbst, Ph.D., y Christopher Logothetis han traducido observaciones de laboratorio en nuevos estudios clínicos sobre inhibidores de la angiogénesis, solos y en combinación con medicamentos citotóxicos. Renata Pasqualini, Ph.D., y el Dr. Wadih Arap, Ph.D., están estudiando «zip codes» en la superficie interna de los vasos sanguíneos asociados con tumores que podrían ser usados para transportar selectivamente medicamentos y otros agentes a los cánceres. Al mismo tiempo, investigadores como Edward F. Jackson, Ph.D., y John D. Hazle, Ph.D., están determinando la manera de medir la angiogénesis usando métodos de diagnóstico con imágenes, inicialmente en modelos animales y después en pacientes. El Dr. Juri Gelovani, Ph.D., está desarrollando un método con imágenes moleculares que puede identificar cambios bioquímicos en los cánceres antes y después del tratamiento.

La terapia génica es el foco de la investigación para un grupo grande en el M. D. Anderson que incluye a los Dres. Michael Andreeff, Ph.D., Jack A. Roth, Gary Clayman y a Mien-Chie Hung, Ph.D., Otros investigadores, como el Dr. Jean-Pierre Issa, están creando maneras de despertar la expresión de genes silenciados que pueden inhibir el crecimiento del cáncer. En prevención del cáncer, el Dr. Scott M. Lippman y sus colegas están probando varias drogas diferentes para proteger a la gente contra el cáncer de próstata, mama y colon. Durante años, el Dr. Waun Ki Hong y Reuben Lotan, Ph.D., han estado a la cabeza internacionalmente en el estudio de los retinoides para prevenir los cánceres iniciados por el tabaco. Los epidemiólogos moleculares, liderados por la Dra. Margaret Spitz, están identificando métodos para evaluar el riesgo de desarrollar cáncer, e investigadores como el Dr. Xifeng Wu, Ph.D., están haciendo estimulantes descubrimientos en el área de polimorfismos de mononucleótidos, lo cual es promisorio para identificar personas en grandes poblaciones con riesgo de contraer ciertos cánceres que se beneficiarían con chequeos y quimioprevención.

Como esto lo ilustra, la investigación translacional ocurre en cada órgano. El mismo Dr. Bast dirige el programa sobre cáncer de ovario «Specialized Programs of Research Excellence (SPORE)» e hizo notar que estas subvenciones SPORE son «específicamente para investigación translacional». O, como lo explica el sitio web del Instituto Nacional del Cáncer, el principal propósito de estas subvenciones es «promover la investigación interdisciplinaria y acelerar el intercambio en dos direcciones entre ciencia básica y clínica, para mover los hallazgos de la ciencia básica desde el laboratorio a su aplicación en pacientes y poblaciones». Las otro ocho subvenciones SPORE otorgadas al M. D. Anderson son en las áreas de cancer de pulmón, cabeza y cuello, endometrial, de vejiga, pancreático y prostático, melanoma y leucemia.

Otro palabra importante en la investigación del cáncer es la terapia dirigida. Como lo explicó el Dr. Bast, la investigación translacional es particularmente factible ahora debido al «nuevo entendimiento de lo que causa el cáncer en distinta personas, lo cual está relacionado a diferentes combinaciones de sucesos genéticos». Este entendimiento ha venido fundamentalmente del trabajo de la investigación básica. Hasta hace poco tiempo, la única manera efectiva de tratar el cáncer era destruir o eliminar la célula cancerosa usando cirugía, radioterapia y quimioterapia. Estos tratamientos destruyen no solo las células cancerosas sino también las sanas, causando los a menudo serios efectos secundarios que son el sello de los tratamientos más tradicionales. A pesar de que estas terapias convencionales seguirán jugando un papel importante en el tratamiento de los pacientes con cáncer, pueden ser ayudadas por la terapia dirigida, que literalmente apunta a las vías bioquímicas aberrantes que actualmente causan el cáncer. Las células malignas se vuelven dependientes de solo unas pocas señales químicas anormales para su supervivencia. Las células normales tienen muchas diferentes vías para asegurar su supervivencia. Por lo tanto, apuntando a solo una vía en las células malignas no hace daño a las normales. El Dr. Gordon Mills, Ph. D., ha hallado que la inhibición de la enzima quinasa PI3 puede matar selectivamente a las células cancerosas del ovario, con una toxicidad tolerable para las células normales, particularmente cuando el inhibidor se usa en combinación con un medicamento citotóxico estándar como paclitaxel. Este enfoque promete abrir una visión totalmente nueva en el tratamiento del cáncer. Como lo explico el Dr. Bast con entusiasmo: «Ahora es posible imaginar el diseño de una receta específica para cada paciente con la cual usted podría tratar exactamente aquellas anormalidades que ocurrieron en sus cánceres».

Puede llevar un tiempo para que este sueño se convierta en realidad, pero, mientras tanto, la investigación translacional ya está teniendo un impacto importante en la vida de los pacientes con cáncer. Un ejemplo importante de esto es imatinib meyslate (Gleevec), un medicamento que ha mostrado ser muy prometedora en el tratamiento de pacientes con leucemia mielógena crónica (CML, por su sigla en inglés). «Esto es un ejemplo de investigación translacional», anotó el Dr. Bast. El desarrollo del medicamento comenzó con el hallazgo de que el 99% de los pacientes con CML tienen un tipo de anormalidad molecular única en sus glóbulos blancos: una traslocación cromosómica que da por resultado la formación de una proteína de fusión Bcr-Abl aberrante que activa constantemente a la quinasa Abl, que ordinariamente solo se activa intermitentemente. La continua activación de la enzima hace que las células de la CML proliferen y sobrevivan.

«El noventa y ocho por ciento de los pacientes en fase crónica de CML responden inicialmente a Gleevec. Casi un tercio de los pacientes van a presentar una resolución de sus anormalidades moleculares. Y hasta es posible tratar efectivamente a los pacientes que caen en una crisis blástica», dijo el Dr. Bast. Estos resultados mejoran dramáticamente las perspectivas para la mayoría de los pacientes con CML.

Según el Dr. Bast, la investigación translacional se está concentrando en «identificar nuevos medicamentos, anticuerpos o genes que puedan neutralizar los oncogenes, los «aceleradores» que ponen en marcha el crecimiento tumoral, o que reemplazarían los «frenos» del crecimiento celular, los genes supresores de tumores disfuncionales. La terapia dirigida también puede intervenir en las vías de señalización de las células cancerosas, de modo que dichas células serían estimuladas para autodestruirse, mientras que los tejidos normales se salvarían».

El Dr. Bast pasó a explicar que la investigación translacional no es un proceso único. «Usted está hablando de todo el espectro de la investigación sobre el cáncer», dijo el Dr. Bast. «Hay investigación translacional en todos los lugares: cáncer de mama, gastrointestinal, pulmonar y prostático. También la hay en la detección precoz, el diagnóstico, la prevención y el tratamiento».

Además, el proceso de investigación translacional no es una calle en una sola dirección. Los descubrimientos también viajan de la clínica al laboratorio en forma de observaciones clínicas, tejidos humanos, imágenes de diagnóstico y muestras de sangre, todo lo cual es usado por los investigadores para desentrañar los secretos del cáncer. Como ejemplos importantes de esto, tenemos los estudios de las células de pacientes con CML que se han vuelto resistentes a Gleevec, conducidos en el M. D. Anderson por el Dr. Moshe Talpaz. El Dr. Stanley Hamilton ha desarrollado un laboratorio de control molecular para estudiar los cambios en la señalización en los tejidos de pacientes que han recibido terapias dirigidas. Un grupo de trabajo fase I dirigido por los Dres. Razelle Kurzrock, Herbst y Frank Giles está desarrollando estudios basados en hipótesis de nuevos agentes, y el Dr. Dan Karp ha establecido una Unidad de Investigación Clínica y Translacional de 17 camas para facilitar la observación y los frecuentes muestreos de sangre y tejidos.

Independientemente de que el paciente esté dando o recibiendo, la participación en la investigación translacional beneficia a todos.

Si desea más información sobre este tema o si tiene preguntas acerca de los tratamientos, programas o servicios del M. D. Anderson, llame a la Línea de Información (800) 392-1611 (en los Estados Unidos) o al (713) 792-3245 (en Houston y afuera de los Estados Unidos).

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