Extraído de OncoLog, abril 2004, Vol. 49, No. 4

Los estudios sobre cáncer gástrico se concentran en prolongar la supervivencia y en encontrar marcadores moleculares para terapias dirigidas

Katie Prout Matias

Durante el último siglo, la incidencia del cáncer gástrico en el hemisferio occidental disminuyó dramáticamente con el advenimiento de mejor nutrición, refrigeración, y tasas menores de infección con Helicobacter pylori. Lo que solía ser la causa número uno de mortalidad relacionada con el cáncer entre los hombres en los Estados Unidos ahora es poco común, con unos 21 000 casos diagnosticados cada año en los Estados Unidos. Debido a que los pacientes no son chequeados para detección precoz del cáncer gástrico, la mayoría de los casos son diagnosticados en una fase tardía, y muchos pacientes mueren de la enfermedad.

Cáncer localizado

Las tasas de supervivencia generales a los cinco años para los pacientes con cáncer gástrico son desalentadoras: 78% para pacientes con cáncer fase Ia, 58% para fase Ib, 34% para fase II, 20% para fase IIIa, y 8% para fase IIIb. Actualmente, la única terapia curativa conocida para el cáncer gástrico no metastásico es la gastrectomía realizada por cirujanos experimentados. Sin embargo, aún con una operación exitosa, la tasa de supervivencia a los cinco años es aproximadamente del 35%; con quimioradioterapia adyuvante en pacientes seleccionados, la tasa de supervivencia es del 40%.

Para mejorar las tasas de supervivencia en pacientes con cáncer gástrico localizado, los médicos clínicos y los investigadores en el M. D. Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas han desarrollado una estrategia para tratar a pacientes seleccionados usando terapia preoperatoria, una práctica que aún está siendo investigada, advirtió el Dr. Jaffer Ajani, profesor en el Departamento de Oncología Médica Gastrointestinal. En un estudio clínico que se está realizando en el M. D. Anderson, los pacientes con cáncer gástrico operable están recibiendo quimioterapia, seguida de quimioradioterapia, seguida de cirugía.

Según el Dr. Ajani, los pacientes con cáncer gástrico operable toleran mejor la terapia antes que el estómago haya sido removido. Además, la terapia preoperatoria posiblemente aumente las posibilidades de una operación exitosa, y varios estudios han mostrado que una respuesta a la terapia preoperatoria es una buena predicción de supervivencia. «Una cosa que sabemos con certeza es que una buena operación es un factor importante para curarse», dijo el Dr. Ajani. «Un enfoque es reducir el tamaño del cáncer antes de la operación. Si usted puede reducir la fase antes de la cirugía, el cáncer se va a comportar como si estuviera (siempre) en una fase más temprana, y esto puede significar una ventaja para el paciente».

Los resultados de un estudio multi-institucional de quimioradioterapia preoperatoria, que fue conducido por el Dr. Ajani, fueron presentados en 1998 en la reunión anual de la American Society of Clinical Oncology (Sociedad Americana de Oncología Clínica) y pronto serán publicados. Un número significativo de pacientes--aproximadamente el 30% había tenido una respuesta patológica completa en el momento de la operación. No obstante, solo los estudios de fase III determinarán el valor del enfoque preoperativo para los pacientes con cáncer gástrico localizado, dijo el Dr. Ajani.

Enfermedad metastásica

La tasa de supervivencia para los pacientes con cáncer gástrico metastásico fase IV es del 7% o menos. Debido a que la mayoría de los cánceres gástricos son inoperables, son tratados con quimioterapia de combinación. «Esta es una enfermedad donde la respuesta a la quimioterapia no siempre se traduce en mejora de la supervivencia», dijo el Dr. James Yao, profesor adjunto en el Departamento de Oncología Médica Gastrointestinal. «Los cánceres gástricos son tumores relativamente agresivos. A pesar de que responden al tratamiento, pronto se vuelven resistentes al mismo».

Se necesitan nuevas iniciativas de investigación y terapias más efectivas para los pacientes con cáncer gástrico metastásico. En el mayor estudio clínico jamás realizado con pacientes de cáncer gástrico avanzado (cuyos resultados provisorios fueron presentados en el 2003 en la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica), el Dr. Ajani lideró investigadores de 14 naciones para estudiar la adición de docetaxel al 5-fluorouracilo (5-FU) y cisplatino, que es el régimen más comúnmente usado. En este estudio fase III de 223 pacientes, la adición de docetaxel provocó el achicamiento de los tumores, postergó su crecimiento, y prolongó la supervivencia. Este es el primer estudio en el cual más del 50% de los pacientes con cáncer gástrico en fase avanzada vivieron por casi un año (10.2 meses o más), comparado con una supervivencia media de 8.5 meses para los pacientes que recibieron el régimen de control.

El Dr. Ajani está investigando también la eficacia de S-1 (una prodroga de 5-FU que contiene un compuesto que evita la descomposición de 5-FU) combinada con cisplatino en estudios fase II de pacientes con cáncer gástrico avanzado. Esta combinación ha sido probada en Japón, donde las tasas de respuesta alcanzaron el 70%, pero, los efectos en la supervivencia fueron limitados.

La clave para prolongar la supervivencia con la quimioterapia, según el Dr. Ajani, está en aumentar el tiempo hacia la progresión tumoral. «Cuando mayor sea ese tiempo, más va a vivir el paciente».

Para prolongar ese tiempo en pacientes con cáncer gástrico, el Dr. Ajani propone que los oncólogos cambien el agente de tratamiento en el momento que saben que la respuesta máxima ya ocurrió, en vez de continuar el tratamiento una vez que el cáncer ha comenzado a progresar. «Ese es el período donde uno está tratando innecesariamente», explicó. «Esencialmente, el cáncer está creciendo y usted está dando el mismo tratamiento que puede estar dañando al paciente. Por lo cual, nos gustaría (alcanzar la máxima respuesta con quimioterapia y después) traer otro tratamiento (que no sea quimioterapia), algo muy simple que no vaya a bajar la calidad de vida del paciente».

Biología molecular e investigación translacional

En el M. D. Anderson, un número de personas de varias disciplinas está coordinando la investigación translacional y molecular para descubrir nuevos blancos para terapias y entender los mecanismos de resistencia a la quimioterapia y radioterapia. «Para hacer un impacto, probablemente necesitaríamos ir más allá del paradigma de la quimioterapia e incorporar nuevas estrategias de tratamiento, tratamientos moleculares y dirigidos», dijo el Dr. Yao.

Un enfoque es agregar a la quimioterapia y la quimioradioterapia terapia biológica dirigida. «Agentes dirigidos podrían aumentar selectivamente la respuesta a la quimioradiación, lo cual es importante ya que muchas de las combinaciones de quimioterapia y radioterapia en estudios pasados han tenido efectos secundarios gastrointestinales importantes», dijo el Dr. Christopher Crane, profesor adjunto en el Departamento de Oncología Radiológica. Según el Dr. Crane, los estudios futuros incluirán agentes dirigidos con quimioradiación basados en trabajos preliminares realizados en el M. D. Anderson en cáncer pancreático.

Usando una base de datos desarrollada a partir de casi 3 000 muestras de tejidos de pacientes, el Dr. Yao y otros investigadores en el M. D. Anderson están buscando marcadores moleculares del cáncer gástrico que puedan ser blancos en la terapia y tratar de correlacionarlos con los resultados del paciente y la supervivencia. Estos marcadores incluyen los genes supresores de tumores p53 y la tríada de histidina frágil, las moléculas adhesivas E-cadherina y grupo de diferenciación 44; las tirosinas quinasas receptor de factor de crecimiento epidérmico y factor de crecimiento derivado de las plaquetas; y el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, por su sigla en inglés), que desempeña un papel importante en la angiogénesis.

El Dr. Keping Xie, Ph.D., profesor adjunto en los departamentos de Oncología Médica Gastrointestinal y Biología del Cáncer, recientemente recibió una subvención de cinco años de la American Cancer Society (Sociedad Americana contra el Cáncer) para estudiar los marcadores moleculares del cáncer gástrico. «Si ciertos marcadores moleculares pueden predecir consistentemente los resultados para un paciente, podemos entender mejor el desarrollo y progresión del cáncer gástrico y diseñar estrategias más efectivas para bloquear o invertir su fenotipo maligno», explicó el Dr. Xie.

Basado en su investigación previa con el cáncer pancreático, el Dr. Xie está concentrado en un factor de transcripción llamado Sp1. Sp1 está sobreactivado en los cánceres gástricos, y la activación anormal de Sp1 ha sido relacionada con la sobreexpresión de muchos genes de Sp1 que están involucrados en la conducta agresiva de los tumores.

Por ejemplo, Sp1 controla la expresión de VEGF. Usando especímenes de cánceres gástricos humanos, el Dr. Xie y colegas en el M. D. Anderson investigaron el nivel de expresión de Sp1 y su relación con VEGF y la densidad de los microvasos o el fenotipo angiogénico. Encontraron que una elevada expresión de Sp1 y la sobreexpresión relacionada de VEGF estaban directamente asociadas con la densidad de los microvasos y predecía un mal resultado para el paciente. Los resultados de sus estudios fueron publicados en Clinical Cancer Research en diciembre del 2003.

El Dr. Xie y su grupo están investigando también la relación de Sp1 con otros marcadores de pronóstico, incluyendo los genes relacionados con las metástasis, con la resistencia a la apoptosis, y con la proliferación, además de otros factores involucrados en la angiogénesis.

«Sp1 es mucho, mucho mejor que las moléculas que hemos observado hasta el momento para predecir los resultados con los pacientes. Debido a que esta molécula es fundamental para controlar varios aspectos de la biología del cáncer, puede ser un marcador tumoral constante además de un muy buen blanco para la terapia. Mediante Sp1 se puede atrapar el tumor con facilidad y controlar el crecimiento del tumor y eventualmente la metástasis», dijo el Dr. Xie.

Direcciones para el futuro

Según el Dr. Ajani, el cáncer gástrico debe ser investigado desde todos los ángulos. Aunando esfuerzos, los gastroenterólogos, patólogos, oncólogos (médicos, oncólogos radiólogos, y oncólogos quirúrgicos) pueden mejorar los resultados clínicos de los pacientes con cáncer gástrico. Al mismo tiempo, los descubrimientos hechos por los biólogos moleculares, patólogos moleculares, biólogos gastrointestinales, y epidemiólogos moleculares están ayudando a superar los desafíos planteados por el carcinoma gástrico.

Si desea más información sobre este tema o si tiene preguntas acerca de los tratamientos, programas o servicios del M. D. Anderson, llame a la Línea de Información (800) 392-1611 (en los Estados Unidos) o al (713) 792-3245 (en Houston y afuera de los Estados Unidos).

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