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Extraído de OncoLog, enero 2011, Vol. 56, Nro. 1

Nuevos medicamentos controlan los síntomas de los trastornos mieloproliferativos y mejoran la calidad de vida de los pacientes

Por Bryan Tutt

Ensayos clínicos recientes han demostrado que una nueva clase de medicamentos puede tratar con eficacia los trastornos mieloproliferativos.

Estos trastornos constituyen un grupo diverso de enfermedades en las cuales las células que producen la sangre en la médula ósea comienzan a crecer sin control y a funcionar en forma anormal.

Los trastornos mieloproliferativos pueden clasificarse en dos categorías principales de acuerdo con la presencia o ausencia de la anormalidad del cromosoma Filadelfia, que puede detectarse mediante una prueba de cariotipo en la médula ósea.

«Cualquier paciente que tenga anormalidad en el cromosoma Filadelfia (una translocación entre los cromosomas 9 y 22) en las células de la médula ósea se considera que padece leucemia mielógena crónica», explica el Dr. Srdan Verstovsek, Ph.D., profesor adjunto del Departamento de Leucemia en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. «Ninguno de los demás trastornos mieloproliferativos puede detectarse mediante una prueba específica».

En ocasiones, se denomina a los tres principales trastornos mieloproliferativos negativos del cromosoma Filadelfia (policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria) como trastornos mioproliferativos clásicos, y estos se diagnostican mayormente en pacientes de 60-70 años. Los pacientes que padecen estos trastornos pueden experimentar el avance de la enfermedad con el tiempo. Por ejemplo, los pacientes que padecen policitemia vera o trombocitemia esencial pueden desarrollar mielofibrosis secundaria, denominada mielofibrosis post-policitemia o mielofibrosis post-trombocitemia. Asimismo, cualquiera de los tres trastornos mieloproliferativos clásicos puede avanzar a leucemia mielógena aguda.

Complicaciones de los trastornos mieloproliferativos

Los pacientes que padecen trombocitemia esencial, caracterizada por una excesiva producción de plaquetas, en general tienen una expectativa de vida normal, aunque enfrentan un mayor riesgo de padecer coágulos de sangre que pueden afectar su calidad de vida. Cada año, se diagnostican en Estados Unidos entre 6.000 y 7.000 nuevos casos de trombocitemia esencial.

En pacientes que sufren policitemia vera, una proliferación anormal de los elementos hematopoyéticos de la médula ósea aumenta el volumen de sangre total. La principal complicación que esto causa a los pacientes es un elevado recuento de los glóbulos rojos, lo que lleva a un mayor riesgo de coagulación similar al que causa la trombocitemia esencial. Los pacientes que padecen policitemia vera tienen una expectativa de vida un tanto menor que la normal para su grupo etáreo. La policitemia vera tiene alrededor del mismo índice de incidencia que la trombocitemia esencial.

La mielofibrosis primaria es menos común que los otros dos trastornos mieloproliferativos clásicos. Cada año, a alrededor de 3.000 personas en Estados Unidos se les diagnostica mielofibrosis lo que incluye pacientes que sufren mielofibrosis post-policitemia y mielofibrosis post-trombocitemia (que representan hasta un cuarto de los pacientes que padecen mielofibrosis). En pacientes que sufren mielofibrosis, las células de la médula ósea crecen sin control y las células estromales de la médula ósea reaccionan secretando una cantidad de diferentes proteínas que causan la formación de fibras en la médula ósea. Esta cicatrización evita que la médula ósea tenga la capacidad de producir los suficientes glóbulos rojos.

A medida que el cuerpo intenta compensar la falta de glóbulos rojos que produce la médula ósea, el bazo se agranda y colabora con la producción de células sanguíneas. Las células sanguíneas también pueden infiltrarse al bazo y a otros órganos (por ej., el hígado). Como resultado de ello, se provoca el agrandamiento del bazo en casi el 80% de los pacientes que padecen mielofibrosis. El bazo de estos pacientes puede duplicarse o incluso triplicarse en tamaño. El hígado se agranda en casi el 40% de los pacientes con mielofibrosis.

La fatiga es el síntoma más común de la mielofibrosis. Muchos pacientes que sufren mielofibrosis también experimentan menos apetito, pérdida de peso y nutrición deficiente como resultado del agrandamiento del bazo que ejerce presión sobre el estómago. Estos pacientes tienden a tener un desempeño de menor nivel y una calidad de vida deficiente. A medida que la enfermedad avanza, los pacientes posiblemente padezcan debilidad en aumento, agrandamiento progresivo del hígado y el bazo, insuficiencia hepática, hipertensión portal que provoca hemorragias en el tracto gastrointestinal, hipertensión a nivel pulmonar, insuficiencia pulmonar e insuficiencia cardiaca. «La mayoría de estos pacientes mueren por consunción corporal, insuficiencia orgánica y complicaciones por enfermedades similares dentro de los 5 a los 7 años», manifiesta el Dr. Verstovsek. Agrega que alrededor del 20% de los casos de mielofibrosis avanzan a leucemia mielógena aguda y que la supervivencia promedio de los pacientes posterior a dicho avance es de sólo 5 meses.

Los trastornos mieloproliferativos atípicos comprenden el síndrome hipereosinofílico (cantidad excesiva de eosinófilos en la sangre y la médula ósea) y mastocitosis sistémica (infiltración de mastocitos en tejidos no cutáneos). La infiltración eosinofílica de los órganos es una característica potencialmente mortal del síndrome hipereosinofílico. La mastocitosis se encuentra en general limitada a la médula ósea y puede ser indolente o agresiva. Dado que los eosinófilos y los mastocitos forman parte de las reacciones alérgicas normales, los pacientes que sufren el síndrome hipereosinofílico y la mastocitosis sistémica experimentan reacciones alérgicas y erupciones cutáneas. Ambas enfermedades tienden a afectar a los pacientes que tienen 40-50 años. El Dr. Verstovsek comenta que «estas enfermedades son muy raras. Nadie cuenta con una buena base de datos de estos pacientes y se cree que existen tan sólo unos cuantos miles de personas que viven con estas enfermedades en Estados Unidos».

Tratamiento

La mastocitosis sistémica y el síndrome hipereosinofílico generalmente se controlan con prednisona u otros esteroides, mientras que la hidroxiurea u otros agentes quimioterapéuticos pueden usarse para tratar casos más agresivos.

Para la leucemia mielógena crónica, imatinib es el tratamiento de primera línea y ensayos de fase III que demostraron la eficacia de dos recientes medicamentos (dasatinib y nilotinib) se describieron en la edición de agosto de 2010 en la publicación OncoLog.

El tratamiento de los trastornos mieloproliferativos clásicos varía. En pacientes que padecen policitemia vera, se emplean flebotomías para disminuir el recuento de glóbulos rojos. Esto en general se hace cada 2 semanas hasta que se estabilizan los hematocritos del paciente por debajo del 45%, luego de lo cual las flebotomías se hacen cuando se necesitan. Se administran bajas dosis de aspirina a fin de reducir el riesgo de coagulación en los pacientes que sufren policitemia vera y en aquellos que padecen trombocitemia esencial. Los pacientes que tengan algunas de estos trastornos y que tengan un riesgo elevado de coagulación también podrán recibir hidroxiurea para disminuir los niveles elevados en el recuento de células sanguíneas.

La U.S. Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Drogas de Estados Unidos) no ha aprobado un tratamiento contra la mielofibrosis, pero los medicamentos para otras dolencias recetados para el tratamiento de esta dolencia comprenden hidroxiurea, talidomida, lenalidomida, esteroides e inyecciones con factor de crecimiento. El trasplante de células madre de baja intensidad también se emplea para tratar la mielofibrosis, pero es considerado riesgoso, dando como resultado el deceso de alrededor del 15% de los pacientes.

No se ha encontrado que ninguno de estos tratamientos contra la mielofibrosis sea seguro y eficaz y no se ha probado que ninguno cambia el curso natural de la enfermedad. No obstante, estudios recientes han demostrado la eficacia de una nueva clase de medicamentos en los pacientes que sufren los tres trastornos mieloproliferativos clásicos.

Inhibidores de JAK2

En 2005, los investigadores descubrieron una mutación en el gen JAK2 que sucede en alrededor del 80% de los pacientes que sufren los tres principales trastornos mieloproliferativos negativos del cromosoma Filadelfia. El gen JAK2 genera una enzima que se encuentra dentro de todas las células, unida a los receptores de los factores de crecimiento sanguíneo que señalan la producción de las células sanguíneas. En los pacientes que tienen la mutación, la enzima JAK2 se produce incluso cuando los receptores no se activan mediante los factores de crecimiento sanguíneo, lo que causa un crecimiento celular anormal. Varias drogas se han desarrollado para inhibir la actividad de la enzima JAK2.

Hasta ahora, se han probado ocho inhibidores de JAK2 en ensayos clínicos en pacientes que padecen mielofibrosis primaria o secundaria. El Dr. Verstovsek ha sido el principal investigador de los ensayos de la mayoría de estos medicamentos. Él y sus colegas publicaron recientemente en la revista New England Journal of Medicine los resultados de los ensayos de fase I/II del inhibidor de JAK2 INCB018424 en pacientes con mielofibrosis. La mitad de los pacientes del ensayo tuvieron una reducción del bazo agrandado de aproximadamente un 50%. Otro cuarto de los pacientes tuvieron una reducción del bazo de un 25%. La reducción de este órgano mejoró el apetito de los pacientes, y otros síntomas a nivel general como fatiga y debilidad también mejoraron. Los pacientes aumentaron de peso y pudieron caminar más. El efecto adverso más común fue la mielosupresión, la que ocurrió en menos del 10% de los pacientes.

Un ensayo de placebo controlado de fase III del INCB018424 en pacientes que padecían mielofibrosis se realizó recientemente en el MD Anderson y demás centros; los resultados del mismo se informarán pronto. «A nivel clínico, observamos con los inhibidores de JAK2 un buen control de los signos y síntomas de la mielofibrosis en la mayoría de los pacientes», comenta el Dr. Verstovsek. «Algunos de mis pacientes cuyas actividades se vieron gravemente limitadas por la fatiga y la debilidad han experimentado una mejoría acentuada y me han dicho que pueden nuevamente ir a bailar o a jugar al golf».

En otro ensayo de fase II dirigido por el Dr. Verstovsek, se administró INCB018424 a pacientes que sufrían policitemia vera resistente a la hidroxiurea o refractaria a la hidroxiurea. El Dr. Verstovsek quedó sorprendido con los resultados: con excepción de uno, todos los pacientes disminuyeron sus hematocritos por debajo del 42%, una meta de la terapia. En base de estos resultados, se ha aprobado un ensayo de fase III del INCB018424 en pacientes que sufren policitemia vera. «Supongo que en un año o algo así podríamos estar conversando acerca de un medicamento que sea muy eficaz y que esté aprobado para el tratamiento de la mielofibrosis y la policitemia vera», expresa el Dr. Verstovsek.

De igual importancia, los inhibidores de JAK2 no son específicos respecto a la enzima JAK2 mutada. Éstos también inhiben la actividad de la enzima JAK2 normal. Esto significa que los pacientes que sufren trastornos mieloproliferativos negativos del cromosoma Filadelfia tienen probabilidades de beneficiarse con los inhibidores de JAK2 independientemente de si tienen o no una mutación en el gen JAK2.

El Dr. Verstovsek explica que «cuando la mutación JAK2 se descubrió por primera vez, creíamos que era la causa de estos trastornos. Ahora sabemos acerca de al menos otras ocho mutaciones más que están presentes en los pacientes que sufren trastornos mieloproliferativos y pueden causar la activación de la cascada de proteínas para la señalización intracelular que inicia el gen JAK2 que da como resultado el desarrollo celular anormal. Las mutaciones múltiples pueden estar presentes en el mismo paciente pero a nivel clínico estos pacientes se presentan en la misma forma independientemente del perfil de la mutación».

Dado que los inhibidores de JAK2 afectan la producción normal del gen JAK2, los medicamentos no pueden administrarse en dosis suficientes para eliminar por completo los trastornos mieloproliferativos a causa de que ellos suprimirían totalmente el crecimiento celular normal de la sangre. El seguimiento a largo plazo de los pacientes en los ensayos que finalizaron recientemente y los estudios vigentes determinarán si los inhibidores de JAK2 prolongan la vida de los pacientes. No obstante, los ensayos ya han demostrado que los inhibidores de JAK2 pueden mejorar la calidad de vida de los pacientes y disminuir los síntomas que sufren. Estos medicamentos se encuentran actualmente disponibles sólo en los ensayos clínicos por lo que el Dr. Verstovsek insta a los médicos a informar de estos ensayos a sus pacientes que sufran de cualquiera de los tres trastornos mieloproliferativos clásicos.

Si desea mayor información, contacte al Dr. Verstovsek al 713-745-3429 o sverstov@madanderson.com.

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