OncoLog: MD Anderson's report to physicians about advances in cancer care and research.

Rule

Extraído de OncoLog, enero 2011, Vol. 56, Nro. 1

Brújula: Melanoma metastásico
Se podría preferir los tratamientos experimentales a las terapias estándar para el tratamiento del melanoma metastásico

Por Sunni Hosemann

Introducción

Los melanomas, que surgen de los melanocitos, son la forma más agresiva del cáncer de piel.

Por fortuna, la mayoría de los melanomas se descubren en una fase temprana cuando tienen altas posibilidades de cura mediante la cirugía. De acuerdo con los datos del programa U.S. Surveillance, Epidemiology, and End Results (Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales de Estados Unidos) el 84% de los melanomas cutáneos se descubren antes de que exista metástasis y para estos pacientes el índice de supervivencia relativo de 5 años es del 98%.

Los pacientes cuyos melanomas se han diseminado a los ganglios linfáticos regionales (fase III, alrededor del 8% de los casos) tienen un índice de supervivencia relativo de 5 años aproximadamente del 62% y los pacientes a cuyos melanomas cutáneos no se les determina la fase en el diagnóstico (alrededor del 4% de los casos) tienen un índice de supervivencia relativa de 5 años del 76%. Los pacientes que presentan una enfermedad metastásica (fase IV, alrededor del 4% de los casos) tienen un índice de supervivencia relativa de 5 años de tan sólo aproximadamente 16%.

Tipos de melanoma

A pesar de que la mayoría de los melanomas se desarrollan en la superficie de la piel, aproximadamente el 7% de los melanomas primarios no son cutáneos, según el Dr. Scott Woodman, Ph.D., instructor del Departamento de Oncología Médica del Melanoma en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. Los melanomas no cutáneos se desarrollan con mayor frecuencia en los ojos y en las membranas mucosas como el ano, el recto, la vulva, la vagina, los senos nasales y la boca. Estos tumores se encuentran asociados con pronósticos más deficientes de los que tienen los melanomas cutáneos.

Los melanomas no cutáneos tienden a pasar inadvertidos hasta que alcanzan una fase avanzada porque se ocultan en lo profundo del ojo o de la mucosa, en donde no provocan síntomas en forma temprana. Estos lugares también dan acceso a entornos vasculares y/o linfáticos relativamente ricos, posibilitando que los melanomas no cutáneos se diseminen más rápidamente que su homólogo cutáneo. Asimismo, las diferencias genéticas entre los melanomas cutáneos y los no cutáneos hacen que tengan comportamientos biológicos diferentes y que respondan de manera distinta al tratamiento.

Según el Dr. Kevin Kim, profesor adjunto del Departamento de Oncología Médica del Melanoma, incluso los melanomas cutáneos pueden diferir en forma significativa dependiendo de dónde se desarrollen en la piel y del grado de daño solar sufrido por la piel. Además, la invasividad de los melanomas cutáneos puede variar según el sub-tipo histológico. Los melanomas nodulares son más invasivos (y por lo tanto, los más agresivos) de lo que lo son los melanomas de diseminación superficial, lentigo y lentiginoso acral. El Dr. Kim relata que «el melanoma no es una entidad única y esto quiere decir que se necesitan tratamientos más personalizados».

Opciones de tratamiento estándar

«La supervivencia promedio de los pacientes que padecen melanoma metastásico de fase IV es de 6 a 10 meses», informa el Dr. Michael Davies, Ph.D., profesor adjunto en el Departamento de Oncología Médica del Melanoma. «Esto no ha cambiado durante 30 años».

El tratamiento estándar para el melanoma metastásico es la quimioterapia con dacarbazina, que ha demostrado que reduce tumores en sólo el 10%-15% de los pacientes que la reciben. Desafortunadamente, este efecto raramente se prolonga más que unos meses a medida que se desarrolla la quimiorresistencia. «En breve, aunque la toxicidad de la dacarbazina sea relativamente leve y el medicamento pueda prolongar la supervivencia durante un periodo corto para pocos pacientes, no es mucho mejor que la atención paliativa para la mayoría de los pacientes que sufren melanoma metastático», comenta el Dr. Davies.

En 1998, la U.S. Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Fármacos de EE. UU. – FDA, por sus siglas en inglés) aprobó altas dosis de interleucina 2 (IL-2) en bolo para el tratamiento del melanoma metastásico. La IL-2 es un agente inmunomodulatorio que actúa estimulando el sistema inmunitario para atacar a las células cancerosas. Se ha demostrado que la IL-2 alcanza índices de reducción del tumor similares a los de la dacarbazina, pero cerca del 50% de los pacientes que responden a la terapia con IL-2 tienen una respuesta completa: una remisión de la enfermedad duradera mayor a 10 años. La mayoría de los pacientes que logran una respuesta completa posteriormente no vuelven a padecer melanoma por el resto de su vida. No obstante, según el Dr. Davies, la IL-2 se encuentra entre los más tóxicos tratamientos contra el cáncer, con efectos colaterales notorios y un significativo riesgo de efectos adversos que ponen en peligro la vida. Por estos motivos, el tratamiento con altas dosis de IL-2 necesita hospitalización en un entorno con controles a nivel cardiaco o de cuidados intensivos en un centro que tenga experiencia en la administración del agente, contando con la presencia de especialistas en enfermedades cardiopulmonares. A pesar de estas precauciones y de que el uso de IL-2 se limita a pacientes con excelentes condiciones de salud y funcionalidad, el tratamiento tiene un índice de mortalidad de 1%-2%.

El Dr. Davies manifiesta que la «IL-2 es un tratamiento maravilloso para aquellos pacientes que pueden lograr una respuesta completa y en consecuencia pueden curarse de esta enfermedad agresiva. Desgraciadamente, sin embargo, aún desconocemos cómo detectar a tales pacientes inusuales que tienen la mejor posibilidad de sacar provecho de este tratamiento altamente tóxico».

Actualmente, el tratamiento con IL-2 puede considerarse únicamente para pacientes que están en excelentes condiciones de salud y sólo después de una extensa discusión de los riesgos y beneficios de este tratamiento. Los pacientes con metástasis cerebral deben controlarse con muchísimo cuidado mientras se les administra la IL-2 debido al potencial de formarse un edema en los lugares donde se encuentra el tumor y debido a que los datos históricos muestran índices particularmente bajos respecto al tratamiento con IL-2 en estos pacientes.

El interferón alfa-2b (que, al igual que la IL-2, es un agente inmunoterapéutico) se encuentra aprobado por la FDA como tratamiento coadyuvante para los pacientes que sufren melanoma de fase II y tumores primarios mayores a 4 mm de espesor o melanomas de fase III. Se ha demostrado que el interferón alfa-2b retrasa la recurrencia en estos pacientes, pero en la mayoría de los estudios clínicos la duración de la supervivencia general no ha mejorado. Los estudios actuales se encuentran investigando si el interferón alfa-2b podría ser eficaz contra el melanoma metastásico si se empleara junto con agentes quimioterapéuticos o nuevas inmunoterapias.

Al igual que la IL-2, el interferón alfa-2b implica un tratamiento desafiante y prolongado. La terapia con interferón consiste en una fase de inducción que hace necesario infusiones a nivel intravenoso cinco veces por semana durante 4 semanas seguida por un curso de 48 semanas de inyecciones subcutáneas tres veces a la semana. Este tratamiento se encuentra asociado a una variedad de efectos colaterales, como síntomas parecidos a la gripe, toxicidad hepática y alteraciones psiquiátricas. El Dr. Davies comenta que «teniendo los cuestionables beneficios de la terapia con interferón para mejorar la supervivencia de los pacientes, el perfil de los efectos colaterales y la calidad de vida son consideraciones de importancia para los pacientes y los médicos».

Ensayos clínicos

Debido a los limitados beneficios de la supervivencia de los tratamientos que cuentan con la aprobación de la FDA, la mayoría de los expertos concuerda que los ensayos clínicos son la mejor opción para los pacientes con melanoma metastásico. No obstante, incluso en los ensayos clínicos, los avances han sido lentos. No solamente han fallado ciertos enfoques prometedores sino que, debido a que el melanoma metastásico es relativamente poco común, ha habido pocos ensayos aleatorios donde participó un gran número de pacientes. Sin embargo, los investigadores se esfuerzan por desarrollar enfoques de tratamiento que tengan la mayor probabilidad de éxito, usando de base la investigación que ha brindado una mejor comprensión de los fundamentos moleculares del melanoma.

«Queremos poder combinar a los pacientes adecuados con los tratamientos adecuados», manifiesta el Dr. Davies. Para hacer esto posible, los investigadores del MD Anderson y otras instituciones han estado trabajando para identificar los sub-tipos definidos a nivel molecular del melanoma y el tratamiento ideal para los pacientes de cada grupo.

Según el Dr. Woodman, los investigadores recientemente identificaron unas mutaciones genéticas clave en el melanoma. «Esto es importante porque nos brinda la oportunidad de dirigir a estos tumores agentes específicos», explica el profesional.

Aproximadamente el 60% de los pacientes que sufren melanomas cutáneos tienen mutaciones en el gen BRAF. Estas mutaciones suceden con mayor frecuencia en tumores que surgen en la superficie cutánea que tiene daño solar intermitente. Otro 20% de los melanomas cutáneos tienen mutaciones NRAS (que excluyen al BRAF). Existen menos mutaciones BRAF en tumores que surgen a partir de áreas que no están dañadas por el sol en la piel (por ej., las palmas de las manos, las plantas de los pies), a partir de piel que está dañada por el sol en forma crónica y a partir de sitios donde se encuentran las mucosas. Las mutaciones del gen KIT se encuentran en algunos de estos melanomas menos comunes, incluyendo los melanomas mucosos y acrales.

La identificación de las mutaciones KIT en estos subtipos de melanoma ha dado como resultado numerosos ensayos clínicos de fase II vigentes en los que los pacientes con melanoma son tratados con los agentes aprobados por la FDA que inhiben el gen KIT activado en otros tipos de cáncer. Por ejemplo, los Dres. Kim y Woodman han diseñado un novedoso ensayo de fase II para evaluar el efecto molecular de dasatinib en pacientes que padecen melanoma acral y mucoso.

Otros ensayos se encuentran en marcha para evaluar los agentes experimentales que atacan la proteína mutante BRAF en pacientes con melanoma. PLX4032, medicamento oral que inhibe de manera selectiva y potencial las mutaciones BRAF más comunes, logró respuestas a nivel clínico en más del 80% de los pacientes que tenían melanoma de fase IV o de fase III sin posibilidades de extirpación en un ensayo clínico reciente de fase I. El Dr. Davies manifiesta que «estos resultados no tienen precedentes. Cuando se considera que las terapias aprobadas por la FDA para tratar el melanoma metastásico logran respuestas clínicas en sólo un 10%-15% de los pacientes, este ensayo demuestra el drástico potencial de las terapias personalizadas y dirigidas de revolucionar el tratamiento de esta enfermedad». Los resultados del ensayo respaldaron la especificidad de PLX4032 para la proteína mutante BRAF, dado que ningún paciente que tuviera el gen BRAF normal presentó respuesta a la medicación. El tratamiento fue muy bien tolerado y el efecto colateral más común fue una erupción. Los ensayos de fase II y III de PLX4032 se encuentran en desarrollo.

En estudios iniciales de otro inhibidor de BRAF, el GSK2118436, los investigadores han informado acerca de la eficacia y toxicidad similares con respecto a las del PLX4032. Si bien la actividad clínica y la toxicidad limitada de estas terapias dirigidas son prometedoras, los investigadores se encuentran trabajando para mejorar aún más estos tratamientos.

Algunos pacientes han desarrollado nuevos tipos de cáncer de piel como efecto colateral de los inhibidores de BRAF. Aunque estos tumores (que no eran melanomas) se controlaron mediante la extirpación quirúrgica y no han necesitado que ningún paciente con respuesta a la terapia con el inhibidor de BRAF tenga que discontinuarla, las investigaciones continúan con el objetivo de comprender porqué estos tumores se desarrollan y de qué forma prevenirlos. Otra inquietud consiste en que a pesar de que la abrumadora mayoría de los pacientes que tienen melanomas con mutaciones BRAF y han recibido inhibidores de BRAF respondieron inicialmente a la medicación, la mayoría de los pacientes en forma eventual desarrolla resistencia a los medicamentos y los tumores que los afectan comienzan a crecer nuevamente. El Dr. Davies explica que «la resistencia parece desarrollarse en algunos pacientes luego de los 7-8 meses. En consecuencia, estamos investigando porqué sucede eso y considerando formas de hacer que los efectos se prolonguen, quizás con combinaciones de medicamentos».

Existe una variedad de enfoques de combinaciones que se están considerando para luchar contra la resistencia de los inhibidores de BRAF, incluyendo el agregado de terapias dirigidas contra otras vías que posiblemente se activen en forma concurrente con el BRAF. Otras combinaciones podrían contemplar agentes con mecanismos de acción totalmente diferentes, como los agentes inmunoterapéuticos. El ipilimumab, un anticuerpo monoclonal, activa los linfocitos T y ha demostrado ser una terapia prometedora contra el melanoma metastásico cuando se usa solo o en combinación con terapias de vacunas. En un ensayo de fase III que comparó el ipilimumab con la vacuna de péptidos GP100 en pacientes que sufren melanoma metastásico que no presentaron respuesta a los tratamientos de primera línea, la prolongación de la supervivencia aumentó de 6 a 10 meses. «Fue la primera vez que en un caso de melanoma un medicamento experimental aumentó la supervivencia por sobre el medicamento de control», comenta el Dr. Kim que considera que ipilimumab posiblemente tenga participación en las terapias de combinación a futuro. Si bien ipilimumab tiene el potencial de causar efectos colaterales autoinmunes, no plantea el mismo riesgo cardiovascular agudo que la IL-2. En consecuencia, ipilimumab puede administrarse de forma segura como tratamiento ambulatorio y potencialmente podrá ponerse a disposición de más pacientes de lo que está la IL-2.

Otro enfoque inmunitario, la terapia con linfocitos T adaptativa, se encuentra en desarrollo en el MD Anderson bajo la dirección del Dr. Patrick Hwu, profesor y director del Departamento de Oncología Médica del Melanoma. El Dr. Kim explica que la terapia implica extraer los linfocitos T del tumor del paciente. Los linfocitos T se multiplican en el laboratorio y luego billones de células se transfunden nuevamente al paciente. Estos linfocitos T se dirigen específicamente al tumor pero no son suficiente numerosos o suficiente fuertes para erradicarlos. Para ayudar a que los linfocitos T específicos para estos tumores proliferen en el torrente sanguíneo, se aplica a los pacientes quimioterapia para disminuir los linfocitos T comunes antes de la nueva introducción de los linfocitos T específicos para el tumor y se les administra una elevada dosis de IL-2 a fin de estimular el desarrollo de los linfocitos T luego de la reintroducción de los mismos. «Hasta ahora, casi el 50% de los pacientes con melanoma metastásico han tenido respuesta clínica a la terapia con linfocitos T adaptativa», comenta el Dr. Kim, quien agrega que la terapia aún es experimental.

Estas vías de investigación representan avances de importancia para los pacientes que sufren melanoma metastásico para quienes los tratamientos estándares actuales han sido deplorablemente ineficaces y/o altamente tóxicos.

«Este es un momento muy apasionante en la historia de la enfermedad para la cual se han presentado pocas opciones», manifiesta el Dr. Woodman. «Soy optimista con respecto a que las opciones de tratamiento en 5-10 años serán muy diferentes a las que he presenciado hasta ahora en mi carrera como oncólogo».

Referencias
National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology, Melanoma V1.2011 [PDF].
Altekruse SF, Kosary CL, Krapcho M, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975–2007. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2010.
Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363(8):711-723. Erratum in: N Engl J Med 2010;363(13):1290.
Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, et al. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363(9):809-819.
Curtin JA, Busam K, Pinkel D, et al. Somatic activation of KIT in distinct subtypes of melanoma. J Clin Oncol 2006;24(26):4340-4346.

Contributing Faculty
The University of Texas MD Anderson Cancer Center

Michael Davies, M.D., Ph.D.
Profesor adjunto del Departamento de Oncología Médica del Melanoma

Kevin Kim, M.D.
Profesor adjunto del Departamento de Oncología Médica del Melanoma

Scott Woodman, M.D., Ph.D.
Instructor del Departamento de Oncología Médica del Melanoma

Para más información sobre este tema o si tiene preguntas sobre los tratamientos, programas o servicios del MD Anderson, llame a askMDAnderson al (877) MDA-6789.

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