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Extraído de OncoLog, abril-mayo 2011, Vol. 56, Nros. 4-5

Comprender y tratar los síndromes de neoplasia endocrina múltiple

Por Zach Bohannon

Los tumores endocrinos causados por los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (MEN, por sus siglas en inglés) representan una amenaza doble, por el potencial crecimiento o la metástasis de los tumores y por sus secreciones hormonales.

Aunque los tumores endocrinos solo representan aproximadamente el 3% de los casos de cáncer recientemente informados, algunas personas desarrollan gran número de estos tumores durante el transcurso de sus vidas debido a condiciones genéticas poco comunes, tales como MEN.

Diversos síndromes genéticos pueden causar el desarrollo de múltiples tumores endocrinos. Los tumores observados con mayor frecuencia son ampliamente clasificados como MEN tipo 1 (MEN1) y MEN tipo 2 (MEN2). Cada uno es caracterizado por la mutación de un gen específico y una distribución específica de los tumores.

MEN2

En realidad MEN2 comprende un conjunto de síndromes originados por las mutaciones en el proto-oncogén RET, que codifica un receptor de la tirosina cinasa. Estas mutaciones activan el receptor y causan hiperplasia celular, formación de tumores y cáncer medular de tiroides. Debido a la naturaleza de las mutaciones y la ubicación de RET en un cromosoma no sexual, MEN2 se hereda de manera autosómica dominante.

Aunque el gen mutante se presenta en cada célula del cuerpo del paciente, sólo un subgrupo de los tejidos en los que se expresa el gen desarrolla tumores o crece de manera anormal. «MEN2 causa principalmente neoplasia en algunos tejidos, tal como las glándulas tiroides, paratiroides y suprarrenales, pero aún se desconoce por qué afecta únicamente estos tejidos», dijo el Dr. Gilbert Cote, profesor del Departamento de Neoplasias Endocrinas y Trastornos Hormonales en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas.

Debido a que MEN2 es un trastorno genético, los investigadores han sido capaces de desarrollar diversas herramientas para estudiar la enfermedad. La mejor fuente de información son las muestras de tumores extraídos. El Dr. Cote dijo: «La mayor parte de nuestra investigación está basada en el uso de tejidos tumorales de pacientes o líneas celulares primarias». Se han desarrollado algunos modelos de MEN2 de ratón, pero los rasgos asociados observados en ratones pueden diferir de aquellos que se observan en seres humanos. Una razón pudiera ser las diferencias en la longevidad de los organismos: los pacientes con MEN2 primero desarrollan tumores tiroideos y luego tumores paratiroideos y suprarrenales; los ratones probablemente no vivan el tiempo suficiente como para desarrollar tumores en todas estas zonas.

MEN2 se divide en tres subgrupos clínicos: MEN2a, MEN2b y carcinoma medular familiar de tiroides. El gráfico de la página 1 muestra los tumores asociados a cada subtipo.

Tumores tiroideos

El desarrollo de cáncer medular de tiroides por lo general es la primer señal de que un paciente posiblemente tenga MEN2. Asimismo, casi todos los pacientes con MEN2 experimentan hiperplasia de células C tiroideas, incluso si no presentan tumores identificables, y la mayoría desarrollará cáncer de tiroides si su glándula tiroides no es extraída quirúrgicamente a una edad relativamente joven. A diferencia de los cánceres de tiroides esporádicos y no hereditarios—que tienen una histología papilar o folicular—los tumores tiroideos vinculados con MEN2 provienen de células C parafoliculares y casi siempre sobre producen la hormona calcitonina. Cuando se produce en grandes cantidades, la calcitonina puede causar episodios de eritema y diarrea.

Puede consultar la publicación de julio de 2010 de OncoLog para obtener un artículo más detallado sobre el tratamiento de los tumores tiroideos.

Feocromocitoma

En la población en general, la mayoría de los tumores suprarrenales no segregantes sólo se detectan por casualidad. Estos tumores posiblemente requieran un seguimiento mediante estudios por imágenes y evaluaciones hormonales, pero muchos de ellos son neoplasias benignas. Sin embargo, los pacientes con MEN2 presentan un 50% de riesgo de desarrollar feocromocitomas, tumores suprarrenales que generalmente son benignos pero segregan epinefrina o norepinefrina.

El exceso de epinefrina y norepinefrina producido por las feocromocitomas puede causar pérdida de peso, ansiedad, dolor de cabeza, palpitaciones, sudoración y niveles peligrosos de presión arterial alta.

Tratamiento de MEN2

Actualmente la cirugía es el tratamiento más común para los tumores relacionados con MEN2. Existen numerosos medicamentos disponibles para tratar las diversas secreciones hormonales producidas por los tumores de MEN2, pero estos medicamentos generalmente no influyen sobre el tamaño ni el crecimiento de los tumores mismos.

Debido a que los tumores tiroideos generalmente son las primeras malignidades que se desarrollan con MEN2, los niños a quienes se les identifique el trastorno genético posiblemente sean sometidos a una tiroidectomía profiláctica para evitar el desarrollo y la diseminación del cáncer medular de tiroides.

El médico puede recomendar la tiroidectomía profiláctica a una edad tan temprana como el primer año de vida de los niños con MEN2b y antes de los 5 años de edad en el caso de los niños con una forma menos agresiva de MEN2a. La tiroidectomía profiláctica se puede posponer en el caso de los niños que sufren mutaciones de RET de menor riesgo hasta que existan pruebas de hiperplasia de células C o cáncer medular de tiroides sobre la base de una ecografía anual y la medición de los niveles séricos de calcitonina.

Después de la tiroidectomía, se requiere el reemplazo de la hormona tiroidea de por vida, pero aún se desconocen los efectos a largo plazo del hipotiroidismo, especialmente si no es controlado, al igual que los resultados oncológicos después de la tiroidectomía profiláctica.

También existen nuevos fármacos disponibles para tratar el cáncer de tiroides en pacientes que no pueden optar por la cirugía. El Dr. Steven Waguespack, profesor adjunto del Departamento de Neoplasias Endocrinas y Trastornos Hormonales, dijo: «Existe un nuevo medicamento, vandetanib, que apunta específicamente al gen RET y es prometedor para el tratamiento de pacientes con MEN2 que sufren cáncer medular de tiroides avanzado, cuando la cirugía no es posible». Vandetanib fue recientemente aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) para el tratamiento de estos pacientes.

Los feocromocitomas se tratan de una manera menos agresiva que los tumores tiroideos en los pacientes con MEN2 debido a que es poco frecuente que estos tumores suprarrenales sean malignos. Por lo general, cuando un paciente con MEN2 desarrolla un feocromocitoma, sólo se extirpa la glándula suprarrenal afectada. El Dr. Jeffrey Lee, director y profesor del Departamento de Oncología Quirúrgica, dijo: «Afortunadamente, los pacientes a quienes se les extirpa una glándula suprarrenal aún pueden vivir una vida normal».

Finalmente, en muchos casos de pacientes con MEN2 posiblemente sea necesario extirpar ambas glándulas suprarrenales y administrar terapia de reemplazo hormonal, pero retrasar este tratamiento el mayor tiempo posible (o extirpar sólo la parte de la glándula suprarrenal que contiene el tumor) permite a los pacientes mantener un estilo de vida normal durante el mayor tiempo posible. La mayoría de los feocromocitomas ahora se pueden extirpar mediante el uso de un abordaje mínimamente invasivo, tal como una adrenalectomía mediante retroperitoneoscopia, que permite una recuperación más rápida.

Aunque la cirugía permanece como el patrón de oro para tratar los tumores de MEN2, aún no existe cura para los pacientes que presentan cáncer metastásico. La investigación sobre el mecanismo molecular de MEN2 ha dado lugar a ciertas opciones de tratamiento prometedoras que intentan dirigirse al receptor de tirosina cinasa RET activado. Una nueva clase de medicamentos conocidos como inhibidores de la tirosina cinasa se están estudiando en estudios clínicos para el tratamiento de los cánceres de tiroides. Entre estos medicamentos se encuentra vandetanib que ha sido aprobado recientemente. Los estudios realizados en el MD Anderson y en otros centros oncológicos indican que esta clase de fármacos puede combatir efectivamente los tumores tiroideos causados por MEN2.

MEN1

Aunque los trastornos comparten el mismo nombre, MEN1 y MEN2 son muy diferentes. Por ejemplo, los tumores paratiroideos están casi siempre presentes en los pacientes con MEN1 pero son relativamente poco comunes en los pacientes con MEN2. El síndrome de MEN1 también causa adenoma hipofisario y tumor neuroendocrino pancreático duodenal (PDNET, por sus siglas en inglés).

El síndrome de MEN1 se origina por la falta de función del gen MEN1. Se piensa que este gen desempeña un papel en el mantenimiento de la cromatina, pero aún no se ha alcanzado a comprender bien este gen. MEN1 se hereda dominantemente, al igual que MEN2.

Curiosamente, el gen mutante MEN1 también se expresa en un amplio rango de tejidos diferentes a los afectados por MEN1. El trastorno posiblemente también requiera otros eventos desencadenantes que sean específicos para los tejidos que afecta. El Dr. Cote dijo: «Es posible que los tejidos afectados por MEN1 tengan mayores probabilidades de sufrir mutaciones o pérdidas de la copia normal del gen MEN1, pero ésta es un área de investigación activa».

Tumores paratiroideos

La hiperplasia paratiroidea causa hiperparatiroidismo en pacientes con MEN. En la publicación de marzo de 2010 de OncoLog podrá encontrar un artículo más detallado sobre los síntomas y los tratamientos de los tumores paratiroideos.

Adenomas hipofisarios

Al igual que otros tumores vinculados con MEN, los adenomas hipofisarios provocados por MEN1 generalmente son benignos, pero pueden segregar diversas hormonas y ser más agresivos a nivel local. Los tumores hipofisarios que producen la hormona corticotrofina pueden estimular las glándulas suprarrenales para que segreguen un exceso de hormonas suprarrenales y, por lo tanto, causar muchos de los síntomas similares a los de los tumores suprarrenales segregantes. Asimismo, los tumores que producen tirotropina pueden simular los efectos del hipertiroidismo. Los adenomas hipofisarios además pueden segregar la hormona del crecimiento, que puede provocar gigantismo o acromegalia, o prolactina, que puede causar una disminución de los niveles de hormonas sexuales.

A pesar de que habitualmente presentan una característica de crecimiento lento, los adenomas hipofisarios también pueden representar una amenaza debido a su ubicación. La hipófisis está contenida en un espacio pequeño y hasta el más mínimo crecimiento del tumor puede causar síntomas drásticos. Notablemente, los tumores pueden causar presión sobre el nervio óptico o el tejido hipofisario sano circundante y dañarlo.

Tumor neuroendocrino pancreático duodenal (PDNET)

Del mismo modo que otros tumores endocrinos, los PDNET pueden segregar hormonas asociadas a su tejido de origen: las células del islote pancreático. De hecho, los PDNET generalmente se clasifican de acuerdo con sus secreciones, que pueden producir diversos síntomas. Por ejemplo, los tumores que segregan gastrina (gastrinomas) pueden causar úlceras y los insulinomas pueden causar niveles drásticos de hipoglucemia.

«Estos tumores presentan dos dificultades distintas en cuanto al tratamiento», dijo el Dr. James Yao, profesor adjunto del Departamento de Oncología Médica Gastrointestinal. «Por un lado, debe tratar los síntomas oncológicos generales; pero por el otro lado, además debe tratar los síntomas graves vinculados con cualquiera de las hormonas que produce el tumor».

Tratamiento de MEN1

Al igual que en los pacientes con MEN2, en los pacientes con MEN1 se debe controlar regularmente el desarrollo del tumor. Normalmente a estos pacientes todos los años se les realizan análisis bioquímicos y tomografía computarizada abdominal o imágenes por resonancia magnética para detectar cualquier tumor hipofisario o pancreático en desarrollo. Tal como es el caso de MEN2, la cirugía generalmente es la mejor opción para la mayoría de los tumores provenientes de MEN1. Desafortunadamente, algunos de los tejidos comúnmente afectados por los tumores de MEN1 son más difíciles de operar que aquellos afectados por los tumores de MEN2.

Aunque las glándulas paratiroides son importantes para la homeostasia del calcio, normalmente todas las glándulas de los pacientes con MEN1 son afectadas por la hiperplasia paratiroidea. Tal como lo explicó la Dra. Nancy Perrier, profesora del Departamento de Oncología Quirúrgica, «El hiperparatiroidismo vinculado con MEN1 se produce a una edad más temprana que su homólogo esporádico y generalmente afecta a pacientes en la tercera o cuarta década de vida. Debido a que éste es el resultado de una mutación genética de todo el tejido paratiroideo, el síndrome es caracterizado por la participación de múltiples glándulas. Si no se trata como tal, es común que la enfermedad sea recurrente o persistente. El procedimiento quirúrgico debería incluir la resección de la mayoría de las glándulas paratiroides, normalmente la resección de tres glándulas y media. Se recomienda realizar la timectomía cervical concomitante a fin de extirpar las glándulas supernumerarias y disminuir el riesgo de carcinoides malignos del timo».

Los tumores hipofisarios generalmente no son tratados hasta que sean clínicamente evidentes. Las secreciones hormonales de los tumores hipofisarios generalmente se pueden tratar farmacológicamente, pero normalmente se opta por la cirugía cuando los síntomas de los tumores hipofisarios no se pueden tratar farmacológicamente.

Avances recientes han facilitado el manejo de la secreción hormonal. Los tumores vinculados con MEN1 que son mayormente afectados por los nuevos productos farmacéuticos son los PDNET. Anteriormente, los pacientes con PDNET a menudo morían a causa de los síntomas secundarios asociados a las secreciones hormonales. Sin embargo, los fármacos modernos, tales como los inhibidores de la bomba de protones que se pueden utilizar para tratar la diarrea grave, han logrado que estos síntomas sean más manejables y han hecho que los médicos se concentraran en el tratamiento de los síntomas oncológicos. La única excepción es la hipoglucemia causada por los tumores productores de insulina, que aún es relativamente difícil de tratar a nivel clínico.

El tratamiento principal de los PDNET es la resección quirúrgica. «La resección quirúrgica de los gastrinomas vinculados con MEN1 está asociada a un retorno duradero a los niveles normales de gastrina», dijo la Dra. Elizabeth Grubbs, profesora adjunta del Departamento de Oncología Quirúrgica. Desafortunadamente, en los PDNET existen altas probabilidades de que haya recurrencia del tumor incluso después de la resección quirúrgica completa. Además, a diferencia de gran parte de otros tumores causados por los trastornos de MEN, los tumores pancreáticos son difíciles de tratar quirúrgicamente y el páncreas no cuenta con glándulas de “respaldo” que compensen su resección. Sin embargo, la nueva investigación ofrece algunas opciones de quimioterapia prometedoras para los pacientes con tumores pancreáticos avanzados por MEN1 u otras causas.

Un estudio clínico multicéntrico comparó recientemente la efectividad del everolimús, un inhibidor de blanco mamífero de la rapamicina, con la efectividad del placebo en pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos metastásicos o que no se pueden extirpar. Los investigadores hallaron que la tasa de supervivencia sin progresión de 18 meses fue significativamente más alta en el grupo que recibió everolimús (34%) que en el grupo que recibió el placebo (9%). El Dr. Yao, el investigador principal del estudio de MD Anderson, dijo: «Descubrimos que el everolimús es realmente muy bueno para controlar también la secreción de insulina de estos tumores».

Pruebas genéticas

Debido a que los síndromes de MEN son causados por mutaciones, las pruebas genéticas cada vez desempeñan un papel más importante en el tratamiento. Muchos pacientes con MEN conocen sus antecedentes familiares, pero otros se someten a una prueba genética después de que desarrollan una enfermedad característica. Thereasa Rich, una consejera en genética en la Clínica Especialista en MEN de MD Anderson, dijo: «Si vemos un carcinoma medular de tiroides a temprana edad, por ejemplo, generalmente recomendamos una prueba genética, debido a que esta enfermedad es muy poco común en los paciente más jóvenes sin mutaciones de MEN».

Esta prueba también ayuda a informar sobre las opciones de tratamiento, especialmente en los casos de MEN2. Sin embargo, el campo de tratamiento específico de MEN aún está en su infancia. La Clínica Especialista en MEN del MD Anderson es una nueva operación interdisciplinaria que integra los resultados de las pruebas genéticas y el tratamiento. El Dr. Grubbs y la Sra. Rich recibieron recientemente un subsidio para caracterizar más detalladamente las diversas mutaciones que causan MEN2. La Sra. Rich dijo: «Muchas de las mutaciones de RET presentan efectos diferentes. Por ejemplo, la mutación RET918 causa tumores medulares de tiroides muy agresivos, mientras que algunas otras mutaciones posiblemente no causen una enfermedad tan agresiva y se podrían tratar más adelante». A partir de este conocimiento, endocrinólogos, cirujanos y consejeros en genética pueden ser capaces de personalizar el tratamiento para la mutación específica de cada paciente.

Un paso adelante

Actualmente, el manejo de los trastornos de MEN generalmente está limitado a los tratamientos de cada tumor que aparece. Y debido a la rareza de los síndromes, las instituciones individuales generalmente no han visto una cantidad suficiente de pacientes como para que los ensayos clínicos sean posibles. Sin embargo, debido a que rápidamente aumentó la colaboración nacional e interdisciplinaria, los ensayos clínicos y las estrategias de tratamiento integrado están empezando a estar disponibles para estos y otros trastornos poco comunes.

«Este aumento de la colaboración está dando origen rápidamente a nuevos tratamientos de estos cánceres», el Dr. Yao dijo. «Es un momento muy productivo para el tratamiento de las enfermedades poco comunes».

Si desea mayor información, comuníquese con el Dr. Gilbert Cote al 713-792-2840, Dra. Elizabeth Grubbs al 713-792-0665, Dr. Jeffrey Lee al 713-792-7218, Dra. Nancy Perrier al 713-794-1345, Thereasa Rich al 713-563-1908, Dr. Steven Waguespack al 713-792-2841, y Dr. James Yao al 713-792-2828.

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