OncoLog: MD Anderson's report to physicians about advances in cancer care and research.

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Extraído de OncoLog, julio 2011, Vol. 56, Nro. 7

Una nueva era en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple

Por Kate Newberry

Durante la última década, muchos tratamientos nuevos han extendido la mediana del tiempo de supervivencia para pacientes con mieloma múltiple desde menos de 3 años hasta más de 7 años y los investigadores están trabajando para mejorar aún más el tratamiento.

El mieloma múltiple se descubrió por primera vez más de un siglo atrás, pero hasta 50 años atrás no se conocía ningún tratamiento. Cada año, a aproximadamente 20.000 personas se les diagnostica este cáncer de la sangre en los Estados Unidos y aproximadamente 11.000 personas mueren por su enfermedad. Los pacientes con enfermedad sintomática desarrollan fracturas, dolor óseo severo, fatiga, infecciones e hipercalcemia; si no reciben ningún tratamiento, estos pacientes normalmente viven menos de 1 año.

Fármacos terapéuticos

El primer gran avance en el tratamiento del mieloma múltiple se produjo en la década de 1960 con la introducción de melfalán, un agente alcalino. El melfalán combinado con prednisona aumentó la mediana del tiempo de supervivencia desde menos de 1 año hasta aproximadamente 3 años. Sin embargo, no se produjo un nuevo avance hasta la década de 1980 cuando se introdujo la quimioterapia en altas dosis combinada con el trasplante autólogo de células madre.

Pasaron dos décadas más antes del gran avance en el tratamiento del mieloma múltiple; en 2003 la U.S. Food and Drug Administration (FDA, Administración de Alimentos y Fármacos de EE.UU.) aprobó el bortezomib—el primero de una nueva generación de terapias que inhiben la actividad de la proteasoma, y así permiten la muerte celular en las células del mieloma—para el tratamiento del mieloma múltiple.

Desde ese entonces, la FDA ha aprobado diversas terapias dirigidas no sólo a las células cancerosas sino también al micro-entorno de la médula ósea para el tratamiento del mieloma múltiple, y muchas más terapias se están evaluando en estudios preclínicos y clínicos. Entre los otros fármacos aprobados entre 2003 y 2008 para el tratamiento del mieloma múltiple se incluye talidomida y lenalidomida, que son fármacos inmunomoduladores con efectos antiangiogénicos; y la doxorrubicina encapsulada en liposomas, que induce la muerte celular mediante la interferencia con la replicación de ADN. Aunque estos fármacos son efectivos de manera individual, se ha demostrado que son mucho más efectivos cuando se utilizan en combinación. Pero, a pesar del desarrollo de estas terapias más efectivas, casi el 100% de los pacientes finalmente sufren una recidiva de la enfermedad.

«El desafío actual es encontrar nuevos fármacos que traten la enfermedad recurrente y prolonguen la supervivencia», dijo el Dr. Michael Wang, director del banco de tejidos de mieloma y profesor adjunto del Departamento de Linfoma y Mieloma del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. «Estamos justo en la mitad de una era de terapias nuevas», dijo el Dr. Wang. «Hemos prolongado la mediana de supervivencia a casi 7 años con la administración de nuevos fármacos».

El estándar de la práctica médica actual

Se cree que el mieloma múltiple se desarrolla a lo largo de muchos años y generalmente se trata sólo cuando un paciente se vuelve sintomático. El estándar de la práctica médica actual es 2-3 meses de terapia de inducción que incluye fármacos nuevos tales como bortezomib, lenalidomida y dexametasona. El Dr. Muzaffar Qazilbash, profesor adjunto del Departamento de Trasplantes de Células Madre y Terapia Celular, dijo: «Actualmente, más del 80% de los pacientes responden a la terapia de inducción. En el pasado, este porcentaje solía ser del 50%-60% o incluso menos cuando no existían tantos fármacos efectivos.» Esto es muy importante, debido a que es necesario controlar la enfermedad inicial antes de recolectar las células madre del paciente para el trasplante.

Después de la terapia de inducción, se recolectan las células madre del paciente y se conservan en un banco, y se administran altas dosis de quimioterapia con melfalán por vía intravenosa durante 1-2 días para destruir las células resistentes. «Las altas dosis de quimioterapia erradican las células del mieloma, pero durante el proceso también acaba con el sistema hematopoyético normal y el sistema inmunitario», dijo el Dr. Qazilbash. Entonces, para reponer los sistemas hematopoyéticos e inmunitarios, las células madre hematopoyéticas que se recolectaron del paciente se utilizan para reconstituir la médula ósea y el sistema inmunitario.

El objetivo primordial de la terapia es alcanzar la remisión completa, que hasta hace poco se podía alcanzar sólo a través del trasplante de células madre. Sin embargo, hoy las combinaciones que incluyen lenalidomida o bortezomib como terapia de primera línea están logrando remisiones completas duraderas en algunos pacientes y esto les permite retrasar el trasplante de células madre o incluso renunciar a él. Una combinación de bortezomib, dexametasona y talidomida o lenalidomida aparentemente está emergiendo como el mejor tratamiento inicial.

El régimen de tratamiento administrado depende de la elegibilidad del paciente para un trasplante de células madre. La mayoría de los pacientes que son elegibles finalmente se someten a un trasplante autólogo de células madre, como parte de su régimen de tratamiento inicial o después de la recidiva de la enfermedad.

Investigación en curso

Con la intención de mejorar los resultados después de un trasplante autólogo de células madre, se están llevando a cabo diversos estudios clínicos en el MD Anderson, que incluyen un gran estudio multicéntrico realizado por la Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (Red de Estudios Clínicos de Trasplantes de Sangre y Médula). Es un estudio de tres grupos que compara un único trasplante, dos trasplantes secuenciales (también conocido como en serie) y un único trasplante seguido de cuatro ciclos de un régimen de quimioterapia estándar.

El Dr. Qazilbash dijo que se está llevando a cabo una investigación interesante como parte de una subvención de los Programas Especializados de Investigación de Excelencia para el mieloma. Algunos de los colaboradores son el Dr. Larry W. Kwak, Ph.D., director y profesor del Departamento de Linfoma y Mieloma en el MD Anderson y el Dr. Carl June de la Universidad de Pensilvania. Estos investigadores esperan mejorar las respuestas de los pacientes con respecto a la quimioterapia mediante la preparación del sistema inmunitario para eliminar selectivamente las células del mieloma. El enfoque incluye el uso de una vacuna desarrollada a partir de las proteínas del mieloma del propio paciente combinadas con los linfocitos T del paciente.

De acuerdo con el Dr. Wang, se están proyectando fármacos quimioterápicos potencialmente mejores. Por ejemplo, se está evaluando el carfilzomib, un inhibidor de la proteasoma de segunda generación, en un estudio clínico de fase II en el MD Anderson y en otros centros, realizado en pacientes con mieloma múltiple recurrente o resistente, quienes han recibido una a tres terapias previas pero no bortezomib.

Los datos iniciales de este estudio presentados en el 51° Encuentro Anual de la Sociedad Americana de Hematología demostraron que el 45% de los participantes respondieron al carfilzomib. Asimismo, el carfilzomib no causó neuropatía periférica, una toxicidad dosis limitante de los fármacos más antiguos talidomida y bortezomib. «Estos hallazgos son verdaderamente un avance para los pacientes con mieloma múltiple», dijo el Dr. Wang. «Ésta es una enfermedad desafiante con consecuencias devastadoras. A pesar de que los fármacos nuevos prolongan las expectativas de vida, generalmente provocan efectos colaterales adversos, entre ellos neuropatía severa.

El carfilzomib está demostrando buenas tasas de respuesta y un mejor perfil de efectos colaterales.» El carfilzomib ahora se está evaluando en combinación con lenalidomida y dexametasona en un estudio clínico de fase III en el MD Anderson. Asimismo, la FDA ha otorgado la designación de vía rápida para el carfilzomib, que permitirá la aprobación acelerada de este fármaco para tratar el mieloma múltiple.

Otros fármacos nuevos para el mieloma que se están evaluando en estudios clínicos del MD Anderson incluyen panobinostat, un inhibidor no selectivo de la histona deacetilasa; ARRY-520, un inhibidor de la proteína cinesina mitótica; y KW-2478, un inhibidor de la proteína de choque térmico. Todos estos fármacos sirven para inducir la muerte celular a través de diferentes mecanismos.

Otra área creciente de la investigación del mieloma múltiple es la identificación del perfil genético. Durante los últimos años, se han llevado a cabo diversos estudios de identificación del perfil genético e incluso se publicó recientemente un informe de la secuencia de los genomas de mieloma múltiple de 38 pacientes.

Aunque estos estudios se encuentran en la etapa inicial, el Dr. Wang predijo que la identificación del perfil genético finalmente influenciará la práctica. De hecho, él dijo que las características genéticas brutas ya han cambiado los tratamientos de algunos pacientes. Por ejemplo, los pacientes con mieloma múltiple cuyas células tumorales contienen la monosomía del cromosoma 13, la eliminación del 17p o ciertas translocaciones del cromosoma 14 se considera que poseen mieloma de alto riesgo. En el caso de los pacientes con estas anormalidades cromosómicas, generalmente se recomienda un curso de tratamiento más agresivo. Sin embargo, más estudios clínicos y preclínicos de investigación serán necesarios para determinar si ciertos tratamientos se adaptan mejor a los pacientes cuyos tumores presentan ciertas características genéticas.

Gracias a los grandes avances de la década pasada, los pacientes con mieloma múltiple viven más tiempo que antes con una mejor calidad de vida. Asimismo, más tratamientos nuevos que se están evaluando a nivel preclínico y clínico, junto con otros análisis del perfil genético del mieloma múltiple, brindan la esperanza de alcanzar aún mejores resultados en el futuro. «Estamos aumentando la tasa de remisiones completas y prolongando la supervivencia», dijo el Dr. Wang. «Pero nuestro objetivo fundamental es un día curar el mieloma múltiple».

Mejoras en el trasplante de células madre

Durante los últimos 20 años, el trasplante autólogo de células madre ha evolucionado y ahora se considera un procedimiento relativamente seguro. Aunque tiempo atrás sólo se ofrecía a los pacientes jóvenes, ahora el procedimiento se administra a pacientes de hasta 80 años de edad. «El trasplante autólogo de células madre es un procedimiento intenso, pero seguro», dijo el Dr. Muzaffar Qazilbash, profesor adjunto del Departamento de Trasplante de Células Madre y Terapia Celular. «Nuestra tasa de complicaciones mortales ha sido continuamente inferior al 2%. Casi todos nuestros pacientes se recuperan por completo».

Numerosos factores han contribuido a las mejoras en cuanto a la seguridad y la eficacia del trasplante autólogo de células madre. A lo largo de los años, los oncólogos han aprendido más sobre la seguridad del procedimiento. Mejores pruebas diagnósticas están disponibles para detectar infecciones, y estas infecciones se pueden tratar con mejor asistencia médica de apoyo, tal como nuevos tratamientos con antibióticos y antifúngicos. Asimismo, nuevas medicamentos antinauseantes y analgésicas están disponibles para tratar los efectos colaterales del tratamiento.

El Dr. Qazilbash también notó la importancia de un enfoque grupal para el trasplante de células madre. «Los pacientes de edad avanzada posiblemente tengan antecedentes de cardiopatía o enfermedad pulmonar o insuficiencia renal», dijo él. «Pero hemos demostrado que incluso estos pacientes pueden someterse a un trasplante de manera segura siempre que se identifiquen estos problemas y el paciente haya sido evaluado por un cardiólogo o nefrólogo que trate estas afecciones subyacentes».

Como prueba de la seguridad del trasplante autólogo de células madre, la mayoría de los pacientes son tratados como pacientes ambulatorios. El Dr. Qazilbash dijo que la única razón para la internación hospitalaria sería la presencia de complicaciones tales como fiebre, neutropenia o náuseas y deshidratación.

Si desea mayor información, comuníquese con el Dr. Muzaffar Qazilbash al 713-563-7508 y Dr. Michael Wang al 713-792-2860.

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