Extraído de OncoLog, noviembre-diciembre 2012, Vol. 57, Nros. 11-12
Unas investigaciones exploran la relación entre la trombocitosis y el cáncer
Por Kathryn L. Hale
Un alto recuento plaquetario puede ser un indicador precoz del cáncer. De hecho, aproximadamente un tercio de las mujeres con cáncer de ovario tienen un recuento de plaquetas anormalmente alto en el momento del diagnóstico. Esta trombocitosis paraneoplásica también se observa en pacientes con cáncer del tracto gastrointestinal, de pulmón y de mama.Si bien este síndrome se conoce desde hace muchos años, se desconocen sus causas, su relación con el cáncer y sus implicaciones clínicas, con excepción del riesgo de coágulos.
“Desde hace mucho tiempo sabemos que los pacientes con cáncer tienen un riesgo mayor de lo normal de desarrollar coágulos”, dijo el Dr. Anil K. Sood, profesor del Departamento de Oncología Ginecológica y Medicina Reproductiva en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. En la década de 1860, el médico francés Armand Trousseau observó que los pacientes con cáncer eran más propensos a formar coágulos que la población general. Este fenómeno hoy se denomina síndrome de Trousseau o signo de malignidad de Trousseau: un coágulo sin causa aparente puede ser un indicio de la posible presencia de cáncer aún no diagnosticado.
Irónicamente, poco después de informar de este signo, Trousseau desarrolló un coágulo en el brazo y posteriormente fue diagnosticado con cáncer gástrico. Siendo aún estudiante de medicina, el Dr. Sood presenció personalmente un caso similar cuando uno de sus maestros sufrió un colapso repentino debido a un émbolo pulmonar, como presentación primaria de un cáncer colorrectal metastásico.
Un pequeño número de estudios ha demostrado que, entre personas identificadas al azar con un alto recuento plaquetario sin causa aparente, alrededor de un 40% tendrá cáncer. “Un recuento de plaquetas superior a 450,000/mL es significativo y es un signo de advertencia de posible presencia de cáncer”, dijo el Dr. Sood.
Por supuesto, también existen otras causas de coágulos y alto recuento plaquetario, adicionales al cáncer. Las enfermedades inflamatorias, infecciosas y autoinmunes suelen aumentar los recuentos plaquetarios sustancialmente, al igual que la anemia ferropénica. Estas condiciones deben descartarse en cualquier paciente con un recuento persistentemente alto.
“La trombocitosis se manifiesta muy consistente en cierta proporción de pacientes con cáncer”, dijo el Dr. Sood, “pero aún desconocemos por qué y cuál es su significado. Las personas sanas producen cerca de 100,000 millones de plaquetas cada día, sólo para mantener la homeostasis. En las personas con cáncer, ese mecanismo se acelera de 5 a 10 veces por sobre el nivel normal. Nos preguntamos cómo ocurre esto, cómo podemos controlarlo y cuáles son sus consecuencias para el diagnóstico e incluso tal vez para la terapia”.
En busca de respuestas
El Dr. Sood y sus colegas en los Departamentos de Biología del Cáncer, Terapéutica Experimental, Oncología Ginecológica y Medicina Reproductiva, Hematología y Oncología, Patología, Hematología Benigna, Bioestadística y Leucemia de MD Anderson, junto con colaboradores de diferentes centros en los Estados Unidos y el Reino Unido, están trabajando para comprender la trombocitosis en pacientes con cáncer de ovario y de otros tipos. Los resultados de sus estudios fueron publicados en la revista New England Journal of Medicine en febrero de 2012.
Debido a que se observó que, entre las mujeres con cáncer de ovario, aquellas con altos recuentos de plaquetas tendían a obtener peores resultados, el Dr. Sood y sus colegas comenzaron sus investigaciones evaluando los expedientes clínicos de quienes habían sido tratadas por cáncer de ovario epitelial primario.
“Descubrimos que las pacientes con trombocitosis presentaban una enfermedad más avanzada, mayor tasa de complicaciones tromboembólicas y mayores niveles de CA-125 (un marcador hematológico del cáncer ovárico) que las pacientes con recuentos de plaquetas normales. Además, presentaban una progresión de la enfermedad significativamente más rápida y una menor supervivencia general”, dijo el Dr. Sood. Los investigadores desconocían si los altos recuentos plaquetarios eran un reflejo del grado de la enfermedad o de otros factores.
Después de descartar las enfermedades inflamatorias y la anemia, los investigadores comenzaron a buscar asociaciones entre estos altos recuentos y otros factores hematológicos. Descubrieron una relación directa: a mayor recuento plaquetario, mayor nivel de interleucina-6 en circulación.
Este hallazgo dio lugar a una serie de experimentos. En un modelo de ratón hembra con cáncer de ovario, los animales con cáncer presentaron recuentos plaquetarios significativamente más elevados que aquellos sin cáncer. Además, los altos recuentos se correlacionaron directamente con el tamaño del tumor y el número de metástasis. La reducción de producción de interleucina-6 en estos ratones, por medio de un anticuerpo o de pequeños ARN de interferencia, restauró los niveles a valores más normales.
Si bien este era un hallazgo interesante, el Dr. Sood dijo que “en ese momento no pudimos deducir por qué la interleucina-6 podría causar altos recuentos de plaquetas. Por tratarse de una citocina, es una molécula de señalización que interviene en la producción y el crecimiento de diversas células moduladoras inmunes, pero no tenía ninguna relación directa conocida con las plaquetas”.
| “Un recuento de plaquetas superior a 450,000/mL es significativo y es un signo de advertencia de posible presencia de cáncer”. |
| – Dr. Anil Sood |
En enero de 2011, en ocasión de participar en una conferencia para
presentar esos resultados, el Dr. Sood asistió a una presentación de
dos investigadores del Reino Unido que estaban llevando a cabo un
ensayo clínico de fase inicial de un anticuerpo de interleucina-6 en
mujeres con cáncer ovárico. Estos investigadores estaban estudiando las
vías de señalización molecular relacionadas con la inflamación, y no se
preocupaban específicamente por la trombocitosis. El Dr. Sood les
preguntó si estarían dispuestos a compartir sus datos plaquetarios y
ellos acordaron hacerlo.
“Fue asombroso”, recuerda el Dr. Sood. “Entre los pacientes que
presentaban un alto recuento de plaquetas al comienzo del estudio, los
valores retornaban a cifras normales dentro de las 2½ semanas de
iniciar un tratamiento con un anticuerpo de interleucina-6. Eso resultó
muy alentador, pues esa evidencia directa de una relación clínica entre
la interleucina-6 y el recuento de plaquetas nos llevó a trabajar
intensamente para deducir la totalidad de la vía”.
Mapeo de la vía
El Dr. Sood y sus colegas evaluaban la hipótesis de que la
interleucina-6 producida por el tumor o el organismo huésped estimulaba
la producción de algún otro factor, el cual a su vez inducía la
producción de plaquetas. Para comprobar esta hipótesis, los
investigadores volvieron a los modelos de ratón. Estudiaron el bazo y
la médula ósea, los centros más importantes de producción y desarrollo
de células sanguíneas. En los ratones con cáncer, los bazos tenían
niveles extraordinariamente altos de megacariocitos, los precursores de
las plaquetas.
Un estudio de tejidos humanos confirmó este hallazgo. Los
investigadores encontraron altos niveles de megacariocitos en muestras
de médula ósea de mujeres con cáncer de ovario. En las muestras de
sangre de un grupo más grande de pacientes con cáncer ovárico con
trombocitosis concomitante, el análisis de 10 factores conocidos como
promotores de la producción plaquetaria indicó que dos factores estaban
significativamente elevados: interleucina-6 y trombopoyetina.
La trombopoyetina se sintetiza en el hígado y poco se sabe de los
efectos del cáncer en su producción. Sobre la base de datos publicados
que indicaban que la interleucina-6 estimula la síntesis de
trombopoyetina, el grupo desarrolló un modelo para explicar los
recuentos plaquetarios elevados en el cáncer: la interleucina-6
producida por el tumor estimula la producción de trombopoyetina en el
hígado, lo que induce una sobreproducción de megacariocitos y plaquetas
en la médula ósea, y esto resulta en trombocitosis.
Durante una visita a la Universidad de Cincinnati, el Dr. Sood conoció
a un investigador que había desarrollado una variedad de ratones que
carecían del receptor de interleucina-6 en el hígado. Coincidiendo con
la hipótesis, las hembras de estos ratones no desarrollaban
trombocitosis al implantárseles células de cáncer de ovario, pues la
interleucina-6 producida por los tumores no señalaba un aumento de
trombopoyetina para estimular la producción plaquetaria. “Eso comprobó
que la interleucina-6 desempeña un papel importante en la trombocitosis
oncológica”, dijo el Dr. Sood.
Esos hallazgos fueron respaldados por los datos clínicos de mujeres con
cáncer ovárico. Los exámenes de tejido hepático normal de pacientes
sometidas a resección de metástasis hepáticas mostraban niveles
elevados de trombopoyetina. Asimismo, aquellas con bajos niveles
plasmáticos de interleucina-6 sobrevivieron considerablemente más
tiempo que aquellas con niveles más altos.
Además de explorar cómo el cáncer promueve la trombocitosis, el Dr.
Sood y su colega el Dr. Vahid Afshar-Kharghan, profesor asociado del
Departamento de Hematología Benigna, han analizado cómo las plaquetas
afectan los tumores. Sus resultados apoyan los datos publicados que
sugieren que las plaquetas promueven la progresión tumoral. En un
modelo de ratón hembra con cáncer de ovario, la reducción de los
niveles de plaquetas en un 50% mediante un anticuerpo antiplaquetario
inhibió el crecimiento del tumor en un 50% y aumentó la apoptosis
(muerte programada) de células tumorales en un factor de cuatro, en
comparación con los controles. Al involucrar a las plaquetas en el
crecimiento tumoral, este hallazgo completó el circuito sugerido por la
vía de interleucina-6 tumoral/trombopoyetina hepática/trombocitosis.
Los mecanismos por los cuales las plaquetas promueven el crecimiento
tumoral no se conocen completamente, pero están siendo estudiados en
trabajos en curso.
Los investigadores también encontraron abundantes plaquetas en el
líquido ascítico que rodea los tumores ováricos en ratones hembra, lo
que indica que las plaquetas están activas en el microambiente tumoral.
Por ello, la interacción de las plaquetas del cáncer es más compleja de
lo que sugerían los hallazgos iniciales. Esta sugerencia a su vez
implica que puede haber más de un enfoque en el tratamiento de la
trombocitosis relacionada con el cáncer.
La prueba de nuevos tratamientos
Un enfoque para el tratamiento de la trombocitosis en pacientes con
cáncer es reducir la producción de interleucina-6. Una manera de
hacerlo es con siltuximab, un anticuerpo de interleucina-6 que está
siendo probado en el Reino Unido por los colegas del Dr. Sood. El
anticuerpo no sólo reduce los recuentos de plaquetas, sino que también
agota los niveles de los factores de crecimiento producidos por las
plaquetas; este hallazgo sugiere que el siltuximab podría reforzar la
eficacia de la quimioterapia. En el ensayo del Reino Unido, el
anticuerpo detuvo el crecimiento tumoral en algunas pacientes. En un
modelo de ratón hembra con cáncer de ovario, el tratamiento con
paclitaxel y siltuximab redujo el crecimiento tumoral en más del 90% en
comparación con los controles, una cifra significativamente superior a
la de cualquiera de los agentes administrado por sí solo.
El Dr. Sood también mencionó los recientes hallazgos, ampliamente
publicitados, de que quienes regularmente toman aspirina—lo cual
altera la función plaquetaria—presentan menores tasas de cáncer y en
general cánceres menos agresivos. Si bien esto inicialmente fue
explicado por el efecto antiinflamatorio de la aspirina, ha comenzado a
prevalecer el criterio de un efecto antiplaquetario. Esto es apoyado
por evidencia clínica: los pacientes con cáncer que reciben heparina
(un anticoagulante que reduce la activación plaquetaria) para prevenir
los coágulos viven más tiempo que aquellos en condiciones similares que
no la reciben. Estos agentes antitrombóticos pueden tener efectos
antitumorales que recién ahora están empezando a ser reconocidos.
Aún no está claro lo que estos hallazgos significarán para los
pacientes con cáncer. Lo que sí es evidente es el potencial de
beneficios clínicos a largo plazo para aquellos que desarrollen
trombocitosis. Desde la publicación de los resultados iniciales, el Dr.
Sood ha recibido correspondencia de muchos oncólogos que aplauden sus
esfuerzos por explicar y tratar este fenómeno tan común. El Dr. Sood
espera que el trabajo que se realiza en su laboratorio y en otros
sitios sobre la trombocitosis paraneoplásica arroje cierta luz, no sólo
sobre los coágulos potencialmente graves que con frecuencia acompañan
el cáncer, sino también sobre el cáncer mismo.
LECTURA COMPLEMENTARIA
Stone RL, Nick AM, McNeish IA, et al. Paraneoplastic thrombocytosis in ovarian cancer. N Engl J Med 2012; 366:610-618.
Para obtener mayor información, llame al Dr. Anil Sood al 713-745-5266.
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