Extraído de OncoLog, septiembre 2012, Vol. 57, Nro. 9

Cáncer inflamatorio de mama: Desafío clínico, enigma de tratamiento

Por Sunita Patterson

El cáncer inflamatorio de mama (IBC) se distingue de otros tipos de cáncer mamario debido a la particularidad de su manifestación clínica, su agresividad y su mal pronóstico. Los investigadores y clínicos están trabajando para determinar qué distingue al IBC de otros cánceres de mama y para descubrir tratamientos que mejoren los resultados de las pacientes.

Si bien el IBC solo representa del 2 al 5% de los cánceres mamarios, es responsable del 8 al 10% de las muertes relacionadas con cáncer de mama. “El IBC tiene una marcada tendencia a la metástasis. De hecho, un tercio de las pacientes tienen metástasis en el momento del diagnóstico”, dijo el Dr. Naoto T. Ueno, Ph.D., profesor del Departamento de Oncología Médica Mamaria y Director Ejecutivo del Programa de Investigación y Clínica del Cáncer Inflamatorio de Mama Morgan Welch en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. El programa IBC de MD Anderson fue la primera clínica del mundo en dedicarse exclusivamente a esta variedad de cáncer. Actualmente es la más grande en su tipo, pues trata cerca de 100 pacientes por año.

Síntomas y diagnóstico

Debido a que el IBC es poco frecuente y sus síntomas difieren de los que caracterizan a los cánceres de mama más típicos, es común que sea mal diagnosticado y se administren tratamientos subóptimos, lo que disminuye las tasas de supervivencia.

El primer desafío que presenta el IBC a los clínicos es que no parece un cáncer de mama típico. Con frecuencia presenta las características de una infección o erupción y es mal diagnosticado como tal. Los síntomas primarios suelen ser un rápido agrandamiento de las mamas y eritema que cubre la mayor parte de la mama; puede o no haber bultos.

En la mayoría de las pacientes con irritación y enrojecimiento mamario, el problema suele ser la mastitis, que se trata con antibióticos. Sin embargo, el Dr. Ueno opina que si no hay respuesta al antibiótico en 1 o 2 semanas y la mama sigue enrojecida, el médico debe sospechar IBC e indicar una biopsia inmediatamente. “Con esta enfermedad debe procederse rápidamente”, dijo el Dr. Ueno, “porque la demora aumenta la probabilidad de metástasis”.

Debe hacerse una biopsia con aguja gruesa y una biopsia dérmica con sacabocados. En los casos donde no hay una masa claramente definida, el Dr. Ueno recomienda dirigir la aguja a la zona donde haya mayor inflamación y enrojecimiento. Las muestras de piel de las pacientes con IBC a menudo presentan invasión dermolinfática extensa. Sin embargo, en caso de síntomas persistentes, las biopsias negativas no descartan totalmente la presencia de cáncer.

Además de biopsias, la paciente debe hacerse mamografías. Si los resultados son negativos, deben considerarse la resonancia magnética y la ecografía por ultrasonido.

Tratamiento

“Muchos médicos de la comunidad solo atenderán un caso de IBC a lo largo de toda su práctica”, dijo el Dr. Ueno. Por esta razón, recomienda que las pacientes con IBC sean referidas a una clínica especializada en el tratamiento de este tipo de cáncer. “Estas pacientes requieren de pruebas de laboratorio específicas y un equipo de cuidado multidisciplinario”, dijo.

La clínica de IBC de MD Anderson generalmente atiende a las pacientes dentro de las 48 horas de su referido o autorreferido. Por lo general, durante la primera visita de la paciente al MD Anderson, los oncólogos médicos, oncólogos quirúrgicos y radiooncólogos llevan a cabo estudios y evaluaciones durante 10 a 14 días. Las pruebas de laboratorio se componen de una repetición de imágenes mamarias (mamografía, resonancia magnética y ecografía por ultrasonido), mapeo de ganglios linfáticos, análisis de sangre, una revisión patológica y, en ocasiones, una tomografía computada por emisión de positrones (PET) o una tomografía computada con gammagrafía ósea.

El tratamiento del IBC no metastásico se diferencia del de los otros cánceres de mama porque se administra terapia sistémica antes de la operación para citorreducir la enfermedad tanto como sea posible. El siguiente paso es la cirugía y la radioterapia. Debido a que el tratamiento suele comenzar con quimioterapia, a menudo se consulta primero a un oncólogo. Sin embargo, el Dr. Ueno recomienda que desde un principio también participen oncólogos quirúrgicos y radiooncólogos experimentados. “La medida óptima del tratamiento local puede ser difícil de determinar cuando no hay una masa clara y el enrojecimiento es difuso”, dijo, y añadió que el cuidado coordinado por parte de un equipo experimentado puede reducir la posibilidad de errores.

El ciclo de tratamiento habitual dura 6 meses. El régimen de quimioterapia habitual es un tratamiento con paclitaxel y una combinación de 5-fluorouracilo, doxorrubicina o epirubicina, y ciclofosfamida durante un período de 24 semanas. Las pacientes con enfermedad HER2-positiva también reciben trastuzumab. Muchas reciben quimioterapia en sus propias comunidades y vuelven a Houston cada 6 semanas para una evaluación. “Nuestras pacientes provienen de todo el país y no todas pueden permanecer en Houston durante 6 meses”, dijo el Dr. Ueno. “Sin embargo, les recomendamos operarse y recibir la radioterapia en MD Anderson”. Además, instamos a las pacientes elegibles para participar en ensayos clínicos a hacerse todo el tratamiento en MD Anderson.

Las pacientes con IBC que responde a la quimioterapia suelen someterse a mastectomías con disección completa de los ganglios linfáticos axilares. Si la enfermedad no responde a la quimioterapia, especialmente si es poco probable que se obtengan márgenes quirúrgicos negativos, la paciente no es buena candidata para la cirugía. En tal caso, pueden recibir quimioterapia adicional o radioterapia, y luego ser reevaluadas para cirugía.

La radioterapia para IBC se dirige a la pared torácica y los ganglios linfáticos en las regiones axilar, infraclavicular, supraclavicular y mamaria interna, utilizando una combinación de campos tangenciales de electrones y fotones o campos de electrones empalmados a fin de minimizar el riesgo a los órganos cercanos. Las dosis y programas de tratamiento varían entre instituciones, pero en MD Anderson se prefiere un programa agresivo dos veces por día y una dosis total de hasta 66 Gy. La radioterapia puede durar de 5 a 8 semanas.

Un componente final del tratamiento para pacientes con enfermedad positiva para receptores hormonales es la terapia endócrina durante 5 años, que se comienza después de la cirugía.

Se recomienda un seguimiento a intervalos de 3 meses durante 2 años al finalizar la radioterapia, luego cada 6 meses durante 2 a 3 años, y finalmente una vez al año. La cita de seguimiento se compone de una evaluación de síntomas, un examen físico y un análisis de sangre básico. “Hemos reducido los estudios de imágenes durante las visitas de seguimiento”, dijo el Dr. Ueno, “pues no han demostrado mejorar los resultados a largo plazo”. Sin embargo, si los síntomas sugieren metástasis, se realizan pruebas de laboratorio completas, que incluyen estudios de imágenes.

Los mejores resultados se observan en pacientes con respuesta patológica completa en la muestra quirúrgica. “Lamentablemente”, dijo el Dr. Ueno, “la mayoría de las pacientes presentan cierta enfermedad residual”. Si bien la incorporación de terapia sistémica neoadyuvante ha mejorado la tasa de supervivencia de manera significativa, sigue siendo de tan solo el 30% al 40% a 5 años.

Además de la disponibilidad de cuidado coordinado multidisciplinario, otra ventaja de tratarse en un centro integral contra el cáncer es el acceso a los ensayos clínicos. Debido a las bajas tasas de supervivencia para pacientes con IBC, el Dr. Ueno recomienda considerar el tratamiento inicial en un ensayo clínico. “Por supuesto, un ensayo siempre es experimental”, dijo, “pero un tratamiento habitual que no sea completamente efectivo tampoco es el tratamiento ideal”.

Investigación de causas y curas

El descubrimiento de mejores estrategias de tratamiento es la fuerza que impulsa el componente de investigación del programa de IBC de MD Anderson. “Hay tres preguntas de investigación que estamos tratando de responder”, dijo el Dr. Ueno. “¿Cuáles son las diferencias entre el IBC y otros cánceres mamarios? ¿Podemos identificar un objetivo específico del IBC para la terapia dirigida? ¿Cuáles son los factores de riesgo molecular para desarrollar IBC?”.

Actualmente, el IBC es un diagnóstico clínico basado en los síntomas de la paciente; los resultados patológicos característicos del IBC no son un requisito para el diagnóstico. Para identificar diferencias moleculares entre el IBC y los cánceres de mama no inflamatorios, el grupo de investigación del Dr. Ueno ha estado analizando las diferencias entre el ADN, el ARN y los niveles proteicos en muestras de IBC y de cáncer de mama no inflamatorio.

“Hasta ahora no se ha distinguido una diferencia clara en los niveles tumorales de ARNm entre IBC y otros cánceres de mama”, dijo el Dr. Ueno. Esto plantea una pregunta: ¿El IBC es una entidad separada con un fenotipo agresivo y metastásico, o es la misma entidad biológica que el cáncer de mama no inflamatorio, pero que puede crecer de manera rápida y agresiva o más lenta?

Un desafío del pasado era que la baja frecuencia del IBC dificultaba la obtención de muestras suficientes para hacer análisis significativos. Esta necesidad impulsó en 2006 la formación de un registro de IBC en MD Anderson. El registro recolecta muestras de tumor, sangre y piel provenientes de todo el mundo, junto con datos epidemiológicos. En 2008, la recolección de muestras y datos condujo a la definición de los criterios de diagnóstico universales para IBC por parte de las instituciones participantes.

Actualmente se están entregando cuarenta muestras del registro al Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer para la secuenciación completa del genoma. El Dr. Ueno espera que la información obtenida sugiera objetivos adecuados para el tratamiento.

Posibles objetivos de tratamiento

Al igual que en otros tipos de cáncer, una estrategia ampliamente investigada requiere dirigir un agente a genes o proteínas intensamente expresados en células tumorales para inhibirlos y, de ese modo, bloquear la tumorigénesis o metástasis. Uno de los objetivos que el grupo del Dr. Ueno está investigando es el receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR). En un estudio de MD Anderson, se observó que el EGFR estaba sobreexpresado en un 30% de las muestras de tejido del IBC, y que dicha sobreexpresión estaba asociada con un mal pronóstico. Los estudios preclínicos demostraron que la inhibición del EGFR era una estrategia anti-IBC prometedora. Este trabajo ha avanzado hasta un ensayo clínico de fase II del anticuerpo panitumumab dirigido al EGFR en pacientes con IBC. Otros ensayos clínicos de MD Anderson están analizando la supresión de la histona deacetilasa con el inhibidor entinostat, y de los receptores del factor 3 de crecimiento fibroblástico y del factor de crecimiento endotelial vascular con el inhibidor dovitinib.

Un equipo dirigido por James Reuben, Ph.D., profesor del Departamento de Hematopatología, y la Dra. Wendy Woodward, Ph.D., profesora asociada del Departamento de Radioterapia Oncológica, está analizado una hipótesis alternativa. Estos investigadores, junto con el Dr. Ueno, están evaluando si el potencial letal del IBC no se encuentra en las células tumorales en sí, sino en el microentorno. Es posible que el sistema inmunológico o los factores inflamatorios presentes en algunas pacientes induzcan a las células tumorales a actuar de una manera más agresiva.

Esta línea de investigación ha conducido a la investigación de la ciclooxigenasa 2 (COX2), una enzima asociada con la inflamación. El grupo, junto con Peiying Yang, Ph.D., profesor adjunto del Departamento de Oncología General, analizó el aceite de pescado, que actúa como inhibidor de COX2 in vitro. Se observó una reducción de la proliferación de las células del IBC y la formación de mamoesferas, como indicador de la presencia de células madres cancerosas. “El aceite de pescado no tiene demasiados efectos secundarios, por eso estamos intentando desarrollar esta alternativa como un ensayo clínico”, dijo el Dr. Ueno.

Las estatinas son otra vía de exploración. También se cree que esta clase de medicamentos, comúnmente usados en pacientes con altos niveles de colesterol o triglicéridos, modula la inflamación. “Si la inflamación es un objetivo clínicamente relevante, las estatinas, los inhibidores de COX2 o el aceite de pescado podrían ser un tratamiento futuro”, dijo el Dr. Ueno. “Es cuestión de determinar qué camino debemos seguir”. Anticipa que en 1 a 2 años se realizará un ensayo clínico.

El grupo de investigación de IBC ha estado analizando una nueva estrategia para los ensayos clínicos de fase I. Se administra un medicamento experimental a pacientes que previamente recibieron la terapia habitual y aún tienen células tumorales circulantes, o micrometástasis, en la sangre o la médula ósea. El Dr. Reuben desarrolló una prueba para cuantificar estas células. Los investigadores proponen la hipótesis de que la persistencia de células tumorales circulantes después del tratamiento del IBC identifica a las pacientes con mayor riesgo de recurrencia o metástasis. Si un medicamento elimina esas células, es posible que tenga éxito para prevenir la recurrencia y, por lo tanto, se requeriría un ensayo más grande con medidas tradicionales de los resultados de la enfermedad.

Impacto potencial

El Dr. Ueno cree en la necesidad de estudiar el IBC aunque sea “poco frecuente”. “Muchos nos preguntan por qué invertimos tanto esfuerzo en una enfermedad ‘huérfana’”, dijo. “Es cierto que el IBC es poco frecuente en términos de incidencia, pero desde el punto de vista de la mortalidad, el IBC no es poco frecuente, sino un asesino”.

Para obtener mayor información, llame al Dr. Naoto Ueno al 713-792-8754.

RECURSOS ADICIONALES

 

El Dr. Naoto Ueno recientemente coeditó un libro de texto sobre el tratamiento y la investigación del IBC: Inflammatory Breast Cancer: An Update (Ueno NT, Cristofanilli M, eds.). Springer, 2012.

El programa de IBC de MD Anderson cuenta con una página web, una página de Facebook y una cuenta de Twitter con actualizaciones de investigación e información para pacientes:

El Dr. Ueno publica información para pacientes, clínicos e investigadores en Facebook y Twitter:

El cáncer de mama inflamatorio puede parecerse a la mastitis. Los síntomas más comunes, que a menudo tienen una manifestación rápida, son eritema, congestión, induración (izquierda), y piel de naranja (hoyuelos parecidos a la cáscara de una naranja; derecha).

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