Extraído de OncoLog, octubre 2013, Vol. 58, Nro. 10

Brújula: Adenocarcinoma de páncreas resecable o de resecabilidad limítrofe: opciones de tratamiento inicial
La quimiorradiación neoadyuvante puede beneficiar a pacientes con enfermedad resecable o de resecabilidad limítrofe

Por Sunni Hosemann

Introducción

El adenocarcinoma del páncreas exocrino representa el 95% de los cánceres de este órgano. Los cánceres de páncreas neuroendócrinos, que representan el 5% restante, difieren en su historia natural, biología y tratamiento, y no los consideraremos aquí.

El adenocarcinoma de páncreas inicialmente se clasifica como resecable, de resecabilidad limítrofe, localmente avanzado/irresecable o metastásico/diseminado. Esta discusión se centra en los adenocarcinomas de páncreas resecables y de resecabilidad limítrofe, para los que las decisiones respecto de su tratamiento inicial—cirugía o terapia neoadyuvante—son las menos establecidas entre los expertos. En el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, la secuencia de tratamiento preferida para adenocarcinomas de páncreas resecables y de resecabilidad limítrofe es la terapia neoadyuvante. Sin embargo, esta secuencia se diferencia del tratamiento habitual brindado en muchas instituciones.

Una enfermedad mortal

El adenocarcinoma de páncreas tiene bien merecida su reputación de enfermedad mortal. Las tasas de supervivencia de pacientes con adenocarcinoma de páncreas no han mejorado y la incidencia de esta compleja enfermedad parece estar en aumento.

Debido a que los adenocarcinomas de páncreas rara vez causan síntomas tempranos que iniciarían una investigación, la mayoría de los pacientes se presentan con una enfermedad avanzada. “Es posible que estos tumores hayan estado presentes durante varios años antes del diagnóstico”, dijo el Dr. Jason Fleming, profesor del Departamento de Oncología Quirúrgica.

El adenocarcinoma de páncreas generalmente se considera una enfermedad biológicamente agresiva. La alta tasa de recurrencia local o distante (80%-90%) en pacientes cuya enfermedad parecía estar localizada y fue extirpada quirúrgicamente sugiere que la enfermedad micrometastásica a menudo está presente pero no se la reconoce en el momento del diagnóstico. Esta posibilidad ha llevado a muchos expertos a considerar al adenocarcinoma de páncreas una enfermedad sistémica en la mayoría de los pacientes en el momento de la presentación, y es la principal justificación para usar quimioterapia o quimiorradiación antes de la cirugía.

Evaluación y estadificación

Las decisiones de tratamiento inicial para pacientes con adenocarcinomas de páncreas se basan en la estadificación clínica, porque parte de la información necesaria para la estadificación patológica se encuentra disponible únicamente después de haber analizado las muestras extirpadas quirúrgicamente. La clasificación inicial del adenocarcinoma de páncreas como resecable, de resecabilidad limítrofe, localmente avanzado/irresecable o metastásico/diseminado se basa en información clínica y estudios de imágenes.

Debido a que la cirugía de adenocarcinomas de páncreas es compleja y tiene un alto potencial de morbilidad, y dado que la resección debe ser completa para ser efectiva (todos los márgenes quirúrgicos deben ser negativos para células tumorales, R0), la estadificación pretratamiento es esencial. Las técnicas avanzadas de diagnóstico por imágenes han posibilitado la estadificación clínica sin laparotomía exploratoria. Estas técnicas incluyen una tomografía computada con un protocolo de páncreas especial que emplea exploraciones helicoidales multifásicas para capturar imágenes durante las fases de llenado arterial y venoso después de la inyección de agente de contraste. Además, la ecografía endoscópica y la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica posibilitan realizar biopsias con aguja fina, evaluar el compromiso de los vasos críticos, y colocar endoprótesis vasculares para la descompresión biliar sin necesidad de cirugía abierta.

Los adenocarcinomas de páncreas se clasifican como resecables si están separados de los vasos críticos—las venas mesentérica superior y portal, y las arterias mesentérica superior, del tronco celíaco y hepática—por un plano de tejido claramente definido. Los tumores de resecabilidad limítrofe colindan, distorsionan o encierran a uno o más de estos vasos; esto reduce la probabilidad de que pueda lograrse una resección R0. Los tumores que encierran más de la mitad de la circunferencia del tronco celíaco o la arteria mesentérica superior se consideran localmente avanzados y no extirpables.

Consideraciones de tratamiento

Según la Dra. Gauri Varadhachary, profesora del Departamento de Oncología Médica Gastrointestinal, es fundamental la cooperación multidisciplinaria antes del inicio de cualquier tratamiento para un adenocarcinoma de páncreas localizado. Si la terapia neoadyuvante será el tratamiento inicial, ciertas intervenciones deben precederle: debe obtenerse una biopsia de confirmación de la enfermedad y, para los pacientes con obstrucción biliar, deben colocarse endoprótesis vasculares.

“Antes de iniciar cualquier tratamiento, es necesario determinar si la cirugía es una posibilidad”, dijo el Dr. Fleming. “Esto es muy importante en términos de las expectativas del paciente y su familia”. Destacó que además de la resecabilidad del tumor, los factores del paciente—como el estado funcional, que puede estar comprometido por las comorbilidades, la fragilidad o la propia enfermedad—también influyen en el potencial quirúrgico. “Muchos de los pacientes que se presentan con este tipo de cáncer están muy débiles y algunos están desnutridos, pero estas condiciones pueden mejorar después de drenar la vía biliar obstruida y tratar el tumor prequirúrgicamente”, dijo el Dr. Fleming.

En muchas instituciones, el enfoque habitual para pacientes cuyos adenocarcinoma de páncreas se consideran resecables consiste en realizar primeramente la cirugía—una laparotomía en la que se confirma el diagnóstico, se completa la estadificación y el tumor se reseca, a menos que sea no extirpable. Los estudios han demostrado que la terapia adyuvante postoperatoria ofrece un modesto beneficio de supervivencia; sin embargo, un número considerable de pacientes no reciben la terapia postoperatoria debido a algunos factores como la evolución de la enfermedad, enfermedades comórbidas, la morbilidad relacionada con la cirugía y una recuperación tardía de la cirugía.

Cuando la cirugía se emplea primero, se requiere un período de recuperación de al menos 8 semanas antes de que pueda comenzar la quimioterapia adyuvante. Durante este tiempo, el potencial de metástasis se intensifica, ya que la cirugía en sí puede deteriorar la función inmune e incluso acelerar el crecimiento de pequeñas metástasis.

El enfoque de MD Anderson

Debido al alto porcentaje de pacientes cuya enfermedad recurrió después de la cirugía, muchos médicos empezaron a considerar que el adenocarcinoma de páncreas es una enfermedad con alto potencial de metástasis clínicamente indetectable a la presentación. Estas observaciones llevaron a los médicos de MD Anderson a tratar a los pacientes con enfermedad resecable o de resecabilidad limítrofe con terapia neoadyuvante, en lugar de hacer una cirugía inicial.

Terapia neoadyuvante

El objetivo de la terapia neoadyuvante es aumentar la probabilidad de una cirugía exitosa (R0) y reducir las chances de recurrencia local o distante. En MD Anderson, la terapia neoadyuvante consiste en quimioterapia, quimiorradioterapia o, para pacientes seleccionados que se consideran en alto riesgo de desarrollar enfermedad metastásica sobre la base de estudios de imágenes y marcadores séricos, quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia. La Dra. Varadhachary dijo que recomienda a sus pacientes la terapia neoadyuvante como parte de un estudio clínico cuando esté disponible.

Cuando se administran simultáneamente con la radiación, algunos fármacos quimioterapéuticos actúan como radiosensibilizantes. Según la Dra. Varadhachary, los regímenes de quimioterapia radiosensibilizante usados actualmente incluyen 5-fluorouracilo, capecitabina o gemcitabina. Los regímenes de quimioterapia de inducción a menudo son combinaciones de gemcitabina (gemcitabina más otro fármaco). Además, el régimen de FOLFIRINOX (oxaliplatino, irinotecán, 5-fluorouracilo y leucovorina), que se usa para tratar el adenocarcinoma de páncreas avanzado, está siendo evaluado como quimioterapia de inducción (seguido de quimiorradiación y cirugía) en un ensayo clínico que a principios de este año comenzó a inscribir pacientes con adenocarcinoma de páncreas de resecabilidad limítrofe.

El Dr. Fleming observó que aún no se ha validado el uso neoadyuvante de la radiación en pacientes con adenocarcinoma de páncreas en grandes ensayos y, por lo tanto, es otra área que carece de consenso generalizado. Sin embargo, dijo: “Nuestra experiencia sugiere que la radiación neoadyuvante mejora la capacidad para lograr cirugías de margen negativo”. El Dr. Fleming y sus colegas postulan que la radiación mata la capa más externa de las células tumorales para crear un borde inviable alrededor del tumor, y este borde a menudo es el margen necesario para lograr una resección completa.

El Dr. Christopher Crane, profesor del Departamento de Oncología Radiológica, coincidió. “Descubrimos que en tumores de resecabilidad limítrofe donde hay invasión arterial, el uso de quimiorradiación resultó en resección con márgenes negativos en el 95% de los pacientes, y todos estos fueron casos en los que esperábamos márgenes positivos”. El Dr. Crane añadió que la radioterapia administrada prequirúrgicamente también impide la producción exocrina en las anastomosis pancreatoyeyunales, ayudando así a prevenir una fuga anastomósica, una de las principales complicaciones de la cirugía.

Según el Dr. Crane, en MD Anderson, la radioterapia neoadyuvante habitual para los pacientes con adenocarcinoma de páncreas es radiación de conformación tridimensional administrada durante 5 semanas y media. Esta técnica es eficaz y bien tolerada; las técnicas más avanzadas sólo aumentarían los costos para el paciente.

El Dr. Crane destacó la importancia de usar un régimen de quimiorradiación bien tolerado y de prestar suficiente atención al cuidado de apoyo durante el tratamiento, a fin de maximizar el potencial del paciente para proceder a la cirugía.

“Conforme al viejo paradigma, la cirugía seleccionaba a los pacientes para la terapia adyuvante”, dijo el Dr. Robert Wolff, profesor del Departamento de Oncología Médica Gastrointestinal. “Debe ser al revés”.

El Dr. Crane agregó que es importante que todos los miembros del equipo multidisciplinario, incluido el cirujano, tengan la oportunidad de observar la salud del paciente durante la quimiorradiación y de evaluar su tolerancia a la cirugía. “Los pacientes con esta enfermedad tienden a estar muy enfermos, y a menudo su estado funcional está reducido”, dijo, “por lo que se requiere vigilancia”.

Cirugía

El único tratamiento potencialmente curativo para el adenocarcinoma de páncreas es la cirugía: resección completa del tumor y tejido circundante con márgenes negativos (R0). Esto significa que el análisis patológico postquirúrgico no debe encontrar enfermedad residual macroscópica o microscópica en un margen aceptable de tejido extirpado. Los estudios han demostrado que todo resultado que no sea una resección R0 disminuye el valor de la cirugía, pues los resultados de supervivencia de pacientes aun con enfermedad microscópica en los márgenes quirúrgicos (R1) son similares a los de pacientes que reciben tratamientos paliativos sin cirugía.

La cirugía para el adenocarcinoma de páncreas suele implicar una laparoscopia exploratoria—durante la cual se completa la estadificación—seguida inmediatamente de la resección definitiva, a menos que la enfermedad no sea extirpable.

El tratamiento quirúrgico definitivo para el adenocarcinoma de la cabeza del páncreas es la pancreaticoduodenectomía, también conocida como procedimiento de Whipple. Se trata de una cirugía técnicamente exigente porque el páncreas está conectado a numerosos vasos sanguíneos y conductos que deben ser reconstruidos. Se requieren muchas anastomosis y cada una representa un sitio potencial de fugas, que es una de las numerosas complicaciones potenciales de esta operación. La cirugía está históricamente asociada con altos índices de mortalidad perioperatoria.

Los resultados de los pacientes en la pancreaticoduodenectomía dependen en gran medida de la experiencia del equipo quirúrgico. Según la Sociedad Americana del Cáncer, el índice de mortalidad de pacientes sometidos a pancreatoduodenectomía es del 15% en centros que realizan pocas cirugías de este tipo cada año, pero menos del 5% en centros que las realizan con mayor frecuencia. En MD Anderson, el índice de mortalidad quirúrgica de los pacientes sometidos a este procedimiento es inferior al 1%.

Hacia una mayor adopción de la terapia neoadyuvante

Varios estudios han proporcionado pruebas de la eficacia del enfoque de MD Anderson para tratar el adenocarcinoma de páncreas resecable o de resecabilidad limítrofe. Por ejemplo, un análisis retrospectivo reveló que los pacientes que recibieron terapia neoadyuvante tenían más probabilidad de recibir toda la terapia planificada. Entre aquellos que recibieron cirugía inicial, menos del 60% pudo recibir terapia adyuvante; por el contrario, cerca del 70% de los pacientes que recibieron terapia neoadyuvante pudieron someterse a una cirugía posterior. La razón más común por la que los pacientes no procedieron con la cirugía fue el progreso de la enfermedad durante la terapia neoadyuvante. Los investigadores creyeron que estos pacientes ya tenían una enfermedad agresiva o avanzada, y que hubieran tenido una recurrencia poco después de la cirugía si esta se hubiera realizado primero.

Aun con estos resultados, el enfoque de la terapia neoadyuvante no ha sido ampliamente utilizado. Sin embargo, el Dr. Wolff considera que los últimos acontecimientos pueden ayudar a impulsar una mayor adopción de este enfoque. “En primer lugar tenemos una creciente evidencia de que realizar la cirugía primero no ha cambiado los resultados en 25 años”, dijo. “En segundo lugar, con los avances en estudios de imágenes ha surgido una nueva subcategoría: la enfermedad de resecabilidad limítrofe”. Asimismo, cree que el haber identificado este subgrupo de pacientes ha sido fundamental, porque sugiere la posibilidad de que podrían obtener mejores resultados quirúrgicos recibiendo terapia neoadyuvante. En un estudio de MD Anderson de 150 pacientes con enfermedad de resecabilidad limítrofe que recibieron terapia neoadyuvante, 60 (40%) se sometieron a cirugía. La mediana de la supervivencia general de los pacientes de cirugía fue de más de 40 meses y menos del 10% tuvo márgenes quirúrgicos positivos.

El Dr. Wolff dijo que los médicos están superando su renuencia a alejarse del enfoque habitual de realizar primero la cirugía y están comenzado a usar el tratamiento neoadyuvante para un subgrupo de pacientes considerados en alto riesgo de desarrollar enfermedad metastásica. El Dr. Wolff espera que a medida que se disponga de más resultados para pacientes con enfermedad de resecabilidad limítrofe será más fácil adoptar el paradigma de la terapia neoadyuvante en pacientes con enfermedad resecable. Asimismo, la Dra. Varadhachary es optimista y considera que mientras se descubren mejores enfoques sistémicos y nuevos agentes eficaces contra el cáncer de páncreas avanzado, estos se podrían usar para la terapia neoadyuvante con mejores resultados.

El Dr. Fleming agregó que una ventaja clave de la terapia neoadyuvante es que permite a los médicos identificar a los pacientes con factores de riesgo que pueden modificarse. “Podemos usar ese tiempo antes de la cirugía para fortalecer factores nutricionales, aumentar la fortaleza y el estado general de la persona, e incluso atender otros problemas médicos que podrían haber impedido la cirugía o haber puesto a la persona en alto riesgo de tener complicaciones”, señaló.

Referencias

American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2013 [PDF].

Evans DB, for the Multidisciplinary Pancreatic Cancer Study Group. Resectable pancreatic cancer: the role for neoadjuvant/preoperative therapy. HPB (Oxford). 2006;8:365–368.

Katz MH, Pisters PW, Evans DB, et al. Borderline resectable pancreatic cancer: the importance of this emerging stage of disease. J Am Coll Surg. 2008;206:833–846.

Katz MH, Wang H, Fleming JB, et al. Long-term survival after multidisciplinary management of resected pancreatic adenocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2009;16:836–847.

National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Pancreatic Adenocarcinoma, V1.2013 [Se requiere suscripción].

Tempero MA, Arnoietti JP, Behrman S, et al. Pancreatic adenocarcinoma. J Natl Compr Canc Netw. 2010;8:972–1017.

Contributing Faculty
The University of Texas MD Anderson Cancer Center

Christopher Crane, M.D.
Profesor, Oncología Radiológica

Jason B. Fleming, M.D.
Profesor de Oncología Quirúrgica

Gauri R. Varadhachary, M.D.
Profesora, Oncología Médica Gastrointestinal
Robert A. Wolff, M.D.
Profesor, Oncología Médica Gastrointestinal

Para obtener mayor información, hable con su médico, visite www.mdanderson.org o llame a askMDAnderson al 877-632-6789.

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