Extraído de OncoLog, marzo 2013, Vol. 58, Nro. 3

Nuevos medicamentos aumentan las opciones de tratamiento para pacientes con leucemia mieloide resistente al imatinib

Por Zach Bohannan

En el último año, se han aprobado varios nuevos fármacos dirigidos como tratamiento de segunda línea para la leucemia mieloide crónica (CML) resistente al imatinib. Estos fármacos, que pueden cambiar las normas de cuidado de la CML, incluyen el bosutinib y el ponatinib, dos inhibidores de la tirosina cinasa de segunda y tercera generación, respectivamente.

Tratamiento de la CML

La CML es una enfermedad causada por la proteína de fusión BCR-ABL, resultado de la translocación del cromosoma Filadelfia. La prevalencia de esta proteína convierte a la CML en una enfermedad ideal para un tratamiento con terapias dirigidas. Desde hace muchos años, el imatinib, uno de los primeros y más exitosos agentes antineoplásicos dirigidos, ha sido el tratamiento de primera línea para la CML. “La mayoría de los pacientes con CML son diagnosticados durante lo que llamamos la fase crónica, que no conlleva mutaciones reconocibles en BCR-ABL resistentes a los medicamentos, de modo que el imatinib funciona por lo general muy bien en un primer momento”, dijo el Dr. Jorge Cortés, profesor del Departamento de Leucemia en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas.

El objetivo principal del tratamiento de la CML es obtener una respuesta citogenética completa, es decir, la ausencia de translocaciones detectables del cromosoma Filadelfia en la médula ósea. Muchos de los pacientes tratados con imatinib tienen respuestas completas, pero los del subgrupo sin respuesta son trasladados a un grupo de tratamiento de segunda línea. Por lo tanto, hay un gran interés en desarrollar terapias de segunda línea para la CML resistente al imatinib, y existen varios medicamentos actualmente bajo investigación o que han sido aprobados recientemente por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos con este fin.

Bosutinib

Dado que el ABL es una tirosina cinasa, la mayoría de los candidatos para los tratamientos de segunda línea de la CML son inhibidores de la tirosina cinasa, que incluyen el dasatinib, el bosutinib y el ponatinib. El bosutinib parece ser de los más promisorios. En general, está considerado más potente que el imatinib y puede superar varias de las mutaciones que hacen que la CML desarrolle resistencia al imatinib.

Los efectos secundarios del bosutinib son menos graves—y la mayoría menos comunes—que los de algunos de los otros inhibidores de la tirosina cinasa, ya que el bosutinib tiene menos efecto sobre el desarrollo de las células sanguíneas normales. Por ejemplo, el nilotinib, el dasatinib y varios otros inhibidores de la tirosina cinasa también inhiben los receptores del factor de crecimiento, como por ejemplo el c KIT y el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Estos receptores son importantes para el desarrollo normal de ciertos tipos de células mieloides. El bosutinib no afecta estos receptores tan intensamente como muchos otros inhibidores de la tirosina cinasa y por ello provoca menores tasas de neutropenia y trombocitopenia que el nilotinib y el dasatinib. De manera similar, el bosutinib tiene tasas más bajas de cardiotoxicidad y pancreatitis que otros inhibidores de la tirosina cinasa de segunda generación aprobados para el tratamiento de la CML resistente al imatinib. Conversamente, algunos efectos secundarios podrían ser más comunes con el bosutinib.

Esta falta de efectos secundarios significativos es uno de los motivos por los que el bosutinib resulta tan atractivo. No obstante, el Dr. Cortés dijo: “A pesar de que todos los inhibidores de la tirosina cinasa son muy seguros en comparación con la mayoría de las otras quimioterapias, todavía puede haber efectos secundarios, y los médicos deben explicar y discutir los posibles efectos secundarios con sus pacientes”. El principal efecto secundario asociado con el bosutinib es la diarrea, que puede ocurrir hasta en el 80% de los pacientes. Sin embargo, suele ser de poca intensidad y controlable.

Si bien el bosutinib es superior a muchos otros posibles tratamientos para la CML, no es eficaz en todos los pacientes. Por ejemplo, la mutación puntual T315I que puede ocurrir en el gen BCR-ABL hace a la CML resistente al imatinib, al bosutinib y a la mayoría de los otros inhibidores de la tirosina cinasa.

Ponatinib

El ponatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa muy potente que fue diseñado específicamente para tratar la mutación puntual T315I y mantener al mismo tiempo la eficacia contra todas las otras permutaciones BCR-ABL conocidas. Si bien el ponatinib presenta muchos de los mismos efectos secundarios que otros inhibidores de la tirosina cinasa, su capacidad para tratar una mutación previamente intratable lo hace muy prometedor. El ponatinib ha sido recientemente aprobado como tratamiento de segunda línea para pacientes con CML, ya que es muy eficaz contra la mutación T315I del BCR-ABL y en pacientes que no han respondido a varios otros inhibidores de la tirosina cinasa.

¿Nueva terapia de primera línea?


Tratamientos actuales para la leucemia mieloide crónica

Imatinib: Un inhibidor de la tirosina cinasa aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos como tratamiento de primera línea para la leucemia mieloide crónica (CML); con frecuencia el tratamiento es exitoso.

Dasatinib: Un inhibidor de la tirosina cinasa de segunda línea para algunos genes mutantes resistentes al imatinib.

Bosutinib: Un inhibidor de la tirosina cinasa de segunda línea para algunos genes mutantes resistentes al imatinib.

Nilotinib: Un inhibidor de la tirosina cinasa de segunda línea; es una versión ligeramente modificada del imatinib.

Omacetaxina: Un inhibidor alcaloide de traslación para el tratamiento de la CML con mutación de T315I.

Ponatinib: Un inhibidor de la tirosina cinasa de segunda o tercera línea para el tratamiento de la CML mutante del T315I.

Trasplante de células madre: ofrece potencial curativo, aunque conlleva mayores riesgos que la terapia con inhibidores de la tirosina cinasa; rara vez se utiliza como tratamiento inicial, pero se considera para pacientes que no responden bien a otros tratamientos.

Dado que el bosutinib muestra numerosos beneficios en comparación con otros inhibidores de la tirosina cinasa, el Dr. Cortés llevó a cabo una investigación preliminar sobre su uso como terapia de primera línea para la CML. La investigación inicial se propuso determinar si ofrecería una mejor tasa de respuesta citogenética y molecular que el imatinib. “Hemos hallado que tanto el bosutinib como el imatinib tienen tasas de respuesta citogenética similares, de modo que el criterio de valoración primario del estudio no fue concluyente”, dijo el Dr. Cortés. No obstante, en muchas de las otras medidas analizadas, como por ejemplo el número de eventos adversos, el bosutinib resultó superior”.

Otro hallazgo notable de ese estudio fue que el bosutinib provocó una respuesta citogenética completa en menos tiempo que el imatinib. Numerosos estudios han demostrado que, para los pacientes con CML, la velocidad de la respuesta tiene un efecto importante en la supervivencia a largo plazo. Sin embargo, se requieren muchas más investigaciones, algunas de las cuales ya están en curso, antes de que el bosutinib pueda recomendarse o adoptarse oficialmente como norma de excelencia para el tratamiento de la CML.

El ponatinib también se está estudiando como tratamiento de primera línea. En un ensayo clínico de fase II actualmente en curso, el Dr. Cortés y sus colegas están evaluando la eficacia del medicamento en pacientes con CML en fase crónica no tratada previamente. Los datos de laboratorio sugieren que es difícil inducir resistencia al ponatinib, por lo que resulta una opción terapéutica atractiva que podría reducir la probabilidad de desarrollar resistencia y mejorar de este modo los resultados a largo plazo.

Caminos y retos futuros

Los pacientes con CML deben hacerse controles frecuentes para asegurarse de que la enfermedad no haya recurrido; muchos de ellos temen que la enfermedad regrese con una mutación que la haga resistente a los tratamientos actualmente disponibles. Sin embargo, la reciente aprobación del ponatinib y de la omacetaxina (un inhibidor de traslación que también es activo contra la CML) significa que estas mutaciones pueden llegar a ser una amenaza menor en el futuro.

Un problema inherente a cualquier tratamiento de la CML es que no hay manera de determinar si un paciente se ha curado. Los pacientes que logran una respuesta citogenética completa pueden someterse a pruebas moleculares más sensibles. Una respuesta molecular completa, definida como la ausencia de transcripciones detectables del BCR-ABL, es el mejor resultado posible que un médico puede evaluar para un paciente con CML; no obstante, todavía no existe forma de saber si la CML ha sido completamente eliminada, ya que incluso las pruebas moleculares tienen un límite de detección. “Para curar completamente la CML, necesitamos desarrollar otras opciones terapéuticas y mejores exámenes para la enfermedad residual,” dijo el Dr. Cortés. “En este momento, lo mejor que puedo decir a los pacientes es ‘Ya no es detectable (la leucemia)’, que es diferente a decir ‘Ha desaparecido’”. El Dr. Cortés considera que una vez que se desarrolle una prueba más potente, los inhibidores de la tirosina cinasa probablemente deban combinarse con otra terapia para poder curar a los pacientes con CML. La terapia con mayor probabilidad de combinarse con los inhibidores de la tirosina cinasa es el trasplante de células madre.

Sin embargo, hasta que no se desarrollen pruebas más potentes, los médicos continuarán tratando la CML como una enfermedad crónica, lo que significa que numerosos pacientes recibirán terapia dirigida durante toda su vida, ya sea con imatinib o tratamientos secuenciales con múltiples inhibidores de la tirosina cinasa a medida que la enfermedad mute.

Para obtener mayor información, llame al Dr. Jorge Cortés al 713-794-5783.

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