Extraído de OncoLog, agosto 2013, Vol. 58, Nro. 8

Las terapias oncológicas dirigidas pueden ayudar a superar la resistencia a la radioterapia

Por Sarah Bronson

Algunas células cancerosas son lo suficientemente versátiles como para resistir y recuperarse de los daños que la radioterapia induce en su ADN. Sin embargo, algunos estudios recientes han demostrado que al agregar a la radioterapia agentes dirigidos molecularmente, es posible evitar la reparación de los daños inducidos por la radiación y, en consecuencia, mejorar la respuesta al tratamiento en pacientes con ciertos tipos de cáncer.

Respuestas más intensas y duraderas

Si bien la radiación procura destruir las células cancerosas dañando su ADN, este a menudo puede ser reparado, lo que resulta en respuestas al tratamiento meramente transitorias. En algunos casos, la radiación puede de hecho aumentar la expresión de genes promotores del cáncer, tales como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), lo cual resulta en resistencia a la radiación. A pesar de ello, los fármacos que inhiben las proteínas esenciales para el crecimiento del cáncer y la reparación del ADN—tales como el cetuximab, un inhibidor de receptores EGFR—pueden obstruir la reparación del ADN y lograr que el cáncer sea más susceptible a la radiación.

“La radiación que daña el ADN se puede combinar con un fármaco dirigido que bloquee su reparación”, dijo el Dr. James Welsh, profesor adjunto del Departamento de Oncología Radiológica en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, quien ha dirigido varios estudios en los que este tipo de fármacos se utilizó para superar la radiorresistencia del cáncer. Por cierto, se ha demostrado que el agregado de cetuximab a la radioterapia prolonga la supervivencia general de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello.

De acuerdo con los estudios preclínicos, los inhibidores de PARP1 (una proteína que interviene en la reparación de daños al ADN) también tienen el potencial de radiosensibilizar selectivamente las células del cáncer. Tanto en MD Anderson como en otros centros se han planeado o se están realizando ensayos clínicos de veliparib, un inhibidor de PARP1, en combinación con radioterapia para tratar varios tipos de cáncer.

Otro objetivo terapéutico potencial es el c-Met, un receptor del factor de crecimiento de hepatocitos que promueve la invasión celular. En un estudio reciente, las células de cáncer de pulmón no microcítico en donde la radiación anterior había inducido mayores niveles de expresión de c-Met pudieron ser radiosensibilizadas por el MK-8033, un inhibidor de c-Met.

Las terapias de radiosensibilización pueden ser particularmente útiles cuando el tumor está cerca de estructuras sensibles, como el esófago, la aorta o el cerebro, lo cual dificulta el uso de altas dosis de radiación. El Dr. Welsh dijo: “Para evitar daños innecesarios, puede utilizarse un enfoque biológico para sensibilizar específicamente las células tumorales y aumentar la eficacia de la radiación sin incrementar la toxicidad a las células normales”.

Con los agentes dirigidos se aumenta la relación entre el beneficio de la terapia y la gravedad de los efectos secundarios potenciales, es decir, la relación terapéutica. En un estudio reciente dirigido por el Dr. Welsh, algunos pacientes seleccionados con metástasis cerebrales de cáncer de pulmón no microcítico se beneficiaron del tratamiento con erlotinib, un inhibidor de receptores EGFR, combinado con radiación. Se trata de una molécula pequeña capaz de cruzar la barrera hematoencefálica para obstruir la reparación del ADN, las vías antiapoptóticas y la proliferación. El agregado de erlotinib a la radioterapia total del cerebro en pacientes con metástasis cerebrales resultó en una mediana de supervivencia general de 11.8 meses, lo cual es una mejora significativa con respecto a su equivalente en los controles históricos, que era de 3.9 a 6.0 meses. En ambos grupos de tratamiento, los pacientes con mutaciones genéticas EGFR presentaron una mediana de tiempo de supervivencia significativamente mayor que los pacientes sin esas mutaciones.

El Dr. Welsh dijo que incluso para el mismo tipo de cáncer, los tumores con ciertas mutaciones genéticas son más susceptibles que otros al tratamiento con fármacos dirigidos más radiación; de hecho, muchos de estos tratamientos son eficaces únicamente contra cánceres con mutaciones específicas. Debido a recientes avances en la tecnología de secuenciación genética, los investigadores están identificando cada vez más mutaciones del tipo que pueden identificar cánceres más aptos para este tipo de tratamiento combinado.

El Dr. Welsh también señaló que el uso de terapia dirigida para sensibilizar un cáncer a la radiación y mejorar la respuesta a la radioterapia podría hacer que esta fuese más eficaz en regiones del mundo donde no se dispone de tecnología más avanzada. “La radiación es una tecnología cara”, dijo. “El equipo y la experiencia que se requieren para utilizar sistemas de administración precisamente dirigida, como la terapia de protones o la radioterapia de intensidad modulada, a menudo no están disponibles o no tienen un costo accesible, particularmente en países menos desarrollados. No obstante, si añadimos terapia biológica a la radiación, podrían mejorarse los resultados obtenidos con las técnicas de radioterapia habituales”.

El potencial del control a distancia

En un reducido número de casos, la radiación combinada con anticuerpos monoclonales u otras inmunoterapias no solo ha logrado el control locorregional, sino también el control sistémico distante del cáncer avanzado porque aprovecha el sistema inmunológico. Por medio de un fenómeno denominado efecto abscopal, la radiación induce antígenos específicos a las células cancerosas, lo que incita a las células T a atacar células cancerosas fuera del campo irradiado.

Los agentes inmunoterapéuticos contrarrestan los mecanismos por los cuales las células cancerosas normalmente se protegen del sistema inmunológico del organismo huésped, tornando vulnerables a las células cancerosas en todo el cuerpo a células T tumoralmente específicas. Así, en un paciente con enfermedad avanzada, tanto el tumor primario como sus metástasis pueden responder a la irradiación local del tumor primario en combinación con inmunoterapia.

El efecto abscopal se ha observado en casos aislados de melanoma, linfoma y cáncer de riñón. Por ejemplo, en algunos informes de casos de pacientes con melanoma metastásico, el tratamiento con ipilimumab y radiación estereotáctica no solo redujo el tumor irradiado, sino que también indujo reducciones de los tumores no irradiados.

El Dr. Welsh dijo que el efecto abscopal también puede producir respuestas más duraderas que la terapia citotóxica solamente. “Una mejor comprensión de este tipo de respuesta podría dar lugar a un futuro con menos dependencia de la quimioterapia”, dijo el Dr. Welsh. “Una vez que las células T han sido estimuladas para atacar un tipo particular de célula cancerosa, permanecen en el organismo y podrían vacunar potencialmente a un paciente contra nuevas células cancerosas”.

La Dra. Lauren Byers, profesora adjunta del Departamento de Oncología Médica de Tórax/Cabeza y Cuello, añadió que también se está investigando la inmunoterapia en combinación con fármacos dirigidos a la vía de crecimiento, para ayudar al sistema inmunológico a reconocer y atacar las células cancerosas. En general, la terapia localizadora de células cancerosas tiene el potencial de beneficiar a pacientes con cáncer resistente a la radioterapia u otros tratamientos.

Selección de pacientes


La terapia dirigida combinada con radioterapia está siendo estudiada en pacientes cuyos cánceres tienen una mutación genética reconocida o una proteína aberrante para las que se dispone de un fármaco dirigido. Actualmente existen numerosos fármacos dirigidos; aun así, algunos todavía no han sido estudiados en combinación con la radiación.

Adicionalmente, en los ensayos de medicamentos dirigidos combinados con radioterapia puede ser difícil inscribir una cantidad suficiente de pacientes con las mutaciones apropiadas. Además de localizar pacientes con una enfermedad como la metástasis cerebral originada en cáncer de pulmón, los investigadores pueden tener que estudiar pacientes que satisfagan criterios más selectivos, como que la metástasis sea consecuencia de cáncer pulmonar no microcítico de EGFR mutante. “Se trata de un subconjunto de un subconjunto de otro subconjunto”, dijo el Dr. Welsh con respecto a un grupo de pacientes tratados en un estudio reciente con un inhibidor de EGFR más radiación.

Empero, la Dra. Byers dijo que el desarrollo creciente de fármacos dirigidos está dando lugar a tratamientos más personalizados para una proporción cada vez mayor de pacientes con cáncer. Tomando como ejemplo el cáncer de pulmón, dijo: “En este momento, alrededor del 20% de los cánceres pulmonares tienen mutaciones que pueden ser blanco de medicamentos aprobados. Para algunos de los más recientes, como los inhibidores de RET y BRAF, no tenemos un panorama completo de cuántos pacientes con esas mutaciones podrían resultar beneficiados, pero ya se están realizando ensayos para cerrar esas brechas de información. Dentro de poco dispondremos de fármacos dirigidos para muchas más mutaciones en diversos tipos de cáncer y algunos de ellos probablemente permitan mejorar la radioterapia”.

Nuevos objetivos


Se están desarrollando velozmente nuevas clases de fármacos dirigidos al crecimiento de células tumorales y de vasos sanguíneos, la reparación del ADN y otros procesos críticos para el crecimiento y la propagación del cáncer. A medida que se identifiquen más objetivos terapéuticos, los ensayos utilizarán más combinaciones de fármacos dirigidos junto con radioterapia. “Grupos de proteínas trabajan en conjunto para organizar la reparación del ADN y estamos probando el efecto de atacar diferentes puntos a lo largo de la vía de reparación del ADN en las células cancerosas”, dijo las Dra. Byers.

“Puede utilizarse un enfoque biológico para sensibilizar específicamente las células tumorales y aumentar la eficacia de la radiación sin incrementar la toxicidad a las células normales”.

– Dr. James Welsh

La adaptación de los tratamientos al tipo de cáncer de un paciente a nivel molecular también abre nuevos usos para fármacos existentes que suelen utilizarse para tratar solamente un solo tipo de cáncer o algunos tipos específicos. Por ejemplo, el trastuzumab, un anticuerpo monoclonal utilizado en el tratamiento del cáncer de mama para bloquear el receptor HER2 en la superficie celular, también puede mejorar los resultados de la radioterapia en algunos pacientes con cáncer de esófago.

Sin embargo, las numerosas posibilidades de tratamiento ofrecidas por los fármacos dirigidos deben reducirse a estrategias de tratamiento efectivas y seguras. Es necesario validar mediante ensayos clínicos los principales objetivos de los fármacos dirigidos a cánceres específicos, ya sea administrados de forma individual o en combinación con radiación, quimioterapia u otros medicamentos dirigidos. Deben determinarse los ciclos de las diversas modalidades de tratamiento para definir, por ejemplo, si un fármaco se administrará antes o después de la radiación.

Otro tema que los investigadores deben abordar es si un medicamento combinado con la radiación puede dar lugar a complicaciones que no se producen con los tratamientos individuales (por ejemplo, fístula traqueal-esofágica causada por bevacizumab más radiación).

“Son perspectivas sumamente interesantes debido a la variedad de nuevos objetivos y a la gran cantidad de nuevos datos que estamos recopilando sobre tumores de pacientes”, dijo el Dr. Welsh. “Pero para encontrar la manera de utilizar correctamente estos medicamentos debemos emplear estudios organizados metódicamente que permitan determinar cómo hacerlo de un modo seguro y efectivo”.

LECTURA COMPLEMENTARIA

Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2006;354:567–578.

Bhardwaj V, Zhan Y, Cortez MA, et al. c-Met inhibitor MK-8033 radiosensitizes c-Met–expressing non–small cell lung cancer cells with radiation-induced c-Met expression. J Thor Oncol. 2012;7:1211–1217.

Welsh JW, Komaki R, Amini A, et al. Phase II trial of erlotinib plus concurrent whole-brain radiation therapy for patients with brain metastases from non–small cell lung cancer. J Clin Oncol. 2013;31:895–902.

Para obtener mayor información, llame al Dr. James Welsh al 713-563-2447 o a la Dra. Lauren Byers al 713-792-6363.

TopTOP

Pág. principal/Último número | Números anteriores | Artículos por tema | Educación del paciente
Sobre OncoLog | Contacte OncoLog | Inscríbase para recibir alertas por correo electrónico

©2014 The University of Texas MD Anderson Cancer Center
1515 Holcombe Blvd., Houston, TX 77030
1-877-MDA-6789 (USA) / 1-713-792-3245

Derivación de pacientes  Declaraciones legales   Política de privacidad